PAF Awards $50,000 新研究补助金

 

PI: 桑德·豪登（Sander Houten）, 博士, 遗传与基因科学系,

伊坎数据科学与基因组技术研究所, 西奈山伊坎医学院, NY, US

 

 

 

联合PI: 罗伯特·J. 德维塔, 博士, 药理学系, 药物发现研究所,

西奈山伊坎医学院, NY, US

 

 

“减少底物是丙酸血症的一种新型治疗策略”

氨基酸代谢，尤其是缬氨酸和异亮氨酸的降解是丙酰辅酶A的重要来源, 丙酰辅酶A羧化酶的底物. 丙酸血症的当前治疗旨在通过医学饮食和避免禁食来减少缬氨酸和异亮氨酸的降解. 侯登博士和德维塔, 这个项目的调查员, 旨在为丙酸血症开发一种药物学底物减少疗法，以限制这些氨基酸的降解. 他们提议抑制短/支链酰基辅酶A脱氢酶 (计算机辅助设计) 和异丁酰辅酶A脱氢酶 (ACAD8), 参与异亮氨酸和缬氨酸的降解, 分别. 人们认为抑制这些酶是安全的，因为与丙酸血症相反, SBCAD和ACAD8的遗传缺陷被认为是良性条件. 细胞系模型, 使用遗传KO或抑制剂抑制SBCAD是有效的，并导致丙酰辅酶A羧化酶底物的明显减少. 研究人员期望找到一些可以进一步优化的SBCAD和ACAD8命中抑制剂，它们可以作为更广泛的用于治疗丙酸血症的转化药物发现计划的起点.

4 月进度更新 2022

一月 2021, 我们很高兴收到 PAF 的研究资助, 这使我们能够开始开发药理底物减少作为丙酸血症的新治疗方法. 对于这个项目, 我们假设我们可以通过抑制在支链氨基酸降解中起作用的酶来实现临床相关的丙酰辅酶A羧化酶底物积累的减少. 具体来说, 我们建议抑制短/支链酰基辅酶A脱氢酶 (计算机辅助设计) 和异丁酰辅酶A脱氢酶 (ACAD8), 参与异亮氨酸和缬氨酸的降解, 分别. 预计抑制这些酶是安全的，因为 SBCAD 和 ACAD8 的遗传缺陷被认为是良性疾病. 细胞系模型, 使用遗传 KO 或抑制剂抑制 SBCAD 是有效的, 导致丙酰辅酶A衍生代谢物显着减少. ACAD8 的抑制效果较差, 这可以通过不同酰基辅酶A脱氢酶之间的底物特异性重叠来解释. 该项目的目标是确定 SBCAD 和 ACAD8 的小分子抑制剂，这些抑制剂可以进一步验证，作为治疗丙酸血症的更广泛的转化药物发现计划的起点. 为了实现这个目标, 我们使用 PAF 的研究资助来开发 体外 用于筛选化学物质以确定小分子是否有可能成为有效的 SBCAD 或 ACAD8 抑制剂的生化和细胞测定. 我们还进行了虚拟筛选以生成 SBCAD 和 ACAD8 的候选抑制剂分子列表. 在这些潜在的 SBCAD 抑制剂中, 91 购买并在 SBCAD 分析中测试. Unfortunately, 由于酶结构计算模型的限制，没有一种化合物能够以高亲和力抑制 SBCAD. 该结果表明，需要更大的无偏高通量筛选来识别 SBCAD 的命中小分子抑制剂. 我们的酶测定似乎非常适合这种方法，并且这种方法已成功应用于团队正在研究的另外两个酶靶标 (DHTKD1 [1] 和 AASS 的 LOR 域 (未发表)).

PAF 基金取得的进展使我们能够为 NIH 小额赠款计划提出这个研究项目 (R03) Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所 (NICHD). 该补助金于 9 月颁发 2021, 这使我们能够在下一次继续这项工作 2 years. 与博士合作. 沃克利和莫森 (匹兹堡大学), 我们还申请了 NIH 研究项目资助 (R01; 抑制参与缬氨酸和异亮氨酸降解的酰基辅酶A脱氢酶的治疗潜力). 该提案目前正在考虑中.