PI: 帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach）, 生理学教授, 生理学系, 解剖学 & 遗传学, 牛津大学, 英国
“减轻丙酸血症心脏后果的新范例: 将过量的丙酸转移到心脏的 β-丙氨酸储存区”.
在春天 2023, PAF 获得了新的拨款 $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024
PA 小鼠可以告诉我们什么有关减轻心脏丙酸盐毒性的新方法?
感谢丙酸血症基金会的慷慨支持, 我们在牛津的研究实验室, UK, 加入了寻找丙酸新疗法的全球努力
酸血症 (PA). 我很高兴在今年早些时候报告, 我们的延续项目提案获得资助. 代表我的团队, 我要感谢 PAF 董事会和捐助者的支持.
这篇文章为您提供了一些关于我们最近的成就和未来计划的信息. 我们小组对 PA 产生了兴趣 2015, 当我们意识到我们的
心脏研究方面的专业知识可以帮助受 PA 影响的家庭. 作为科学家, 我相信我们的工作是为社区服务, 因此，我们有义务接触那些可能从我们的科学知识中受益的人. 很多年了, 我们一直在研究酸度在更广泛的心脏病背景下对心脏的影响, 例如缺血和肥大. 我们推断接下来的步骤应该考虑在遗传性代谢紊乱引起的罕见酸中毒中会发生什么. 在有机酸血症中, 我们觉得我们可以为学习 PA 做出贡献, 因为积累的有机阴离子 (丙酸盐) 除了酸度外还有强大的作用. 我们与 CLIMB 联系, 一家总部位于英国的协会，支持受先天性新陈代谢错误影响的家庭, 了解我们如何利用我们的专业知识来解决 PA 患者面临的一些紧迫问题. CLIMB 提供了启动我们研究的种子资金，并让我们与大奥蒙德街医院的同事取得联系，那里有许多患有罕见疾病的儿童接受治疗. CLIMB 的资助使我们能够收集试点数据, 这构成了博士研究项目提案的基础. 博士候选人, KC公园, 承担了这个项目, 尽管存在与研究罕见疾病相关的所有已知风险. KC 进行了英勇的努力来描述丙酸盐对心脏的影响. 结果很有希望，我们决定进行另一项战略投资: 在 Michael A 的帮助下将 PA 小鼠模型带到牛津. 美国的Barry和西班牙的Lourdes Desviat. 由于 PAF，这种连接成为可能! 维护老鼠非常昂贵，但根据 KC 收集的数据质量，成本是合理的.
下一个里程碑是我们与牛津大学血液学教授 Tom Milne 和现任伦敦独立研究员 Nick Crump 的合作. 我们很快
意识到我们的技能相吻合，我们可以在 PA 领域做出重要发现. 这就是我们如何开展一个项目来研究丙酸盐对承载 DNA 的蛋白质支架的影响. 这些结构, 称为组蛋白, 调节基因的活性, 在“开”和“关”状态之间切换. 我们发现受 PA 影响的小鼠在与心脏收缩相关的基因中发生了深刻的变化. 从而, 我们证明了特定基因的疾病 (here, 编码丙酰辅酶A羧化酶) 引起基因表达的无数次级变化: 遗传病的新范例. 研究 DNA 支架的实验既复杂又昂贵, 但我们能够
在 PAF 的帮助下追踪他们.
科学努力旨在以假设为导向, 但很多 (太多?) 发现源于偶然. 这既是挫败感的根源, 因为
认为好事是偶然发生的, 和兴奋, 因为当发现发生时, 他们带来了很多欢乐. KC 一丝不苟的实验室工作导致了一个惊人的发现，即雄性 PA 小鼠的心脏受到的影响不如雌性严重. 这是令人惊讶的，因为两性都携带相同的遗传缺陷. 我们认为这很重要
因为这表明雄性老鼠一定有某种雌性老鼠所缺乏的保护机制. 利用这种自然发生的现象可以为 PA 患者的新疗法奠定基础. 例如, 如果雄性 PA 小鼠有降低丙酸盐毒性的方法, 我们想知道这个机制是什么, 以及我们如何能够
在 PA 患者中实施.
我们的发现是通过使用称为 RNAseq 的技术比较雄性和雌性小鼠对 PA 的基因表达反应而得出的. 这个方法计算的数量
由指示细胞制造蛋白质的基因发出的“信息”. 其中一些信息是错误发出的，因为它们编码了不应该制造的蛋白质, 或制作错误的数量. 我们观察到信息水平的异常变化在雌性小鼠中更为普遍. 与汤姆和尼克, 我们将其与
丙酸盐在化学上影响组蛋白. 受 PA 影响的雌性小鼠心脏具有更高水平的丙酸盐反应形式, 称为丙酰辅酶A. 使用一种叫做
染色质免疫沉淀, 我们发现雌性小鼠的组蛋白发生了更严重的化学修饰, 这使他们的心参与
上述基因表达变化. 与分子水平上的这些基本变化一致, 我们发现雌性 PA 小鼠的心脏收缩受损更明显.
我们想了解雄性 PA 小鼠如何实现其保护作用. 为了解决这个, 我们处理了样本，供我们在牛津的同事分析, 詹姆士
麦卡拉. James 提供了一个方法的访问, 称为代谢组学, 它测量心脏中的每一种主要代谢物, 并允许我们寻找模式. 这通常很
运行成本高, 我们很感谢他的团队给我们时间进行他的设置. James 的数据证实，雌性小鼠的代谢物发生了更深远的典型变化
与PA有关. 同样的数据揭示了一些令人费解的事情: 特定种类的物质在男性中似乎比在女性中更丰富. 我们很惊讶，因为
这些物质迄今为止被认为是相当惰性的. 但, 进一步的测量表明，这些与男性相关的物质远非惰性旁观者: 他们
可以解释为什么雄性老鼠对 PA 有一定程度的保护. 这些物质是, 实际上, 可以吸收过量丙酸盐的氨基酸库. 这意味着
这种保护性“海绵”可以缓冲丙酸水平并减轻疾病负担.
So far, 我们在柏林和布达佩斯的会议上介绍了这项工作. KC 甚至因为他的科学演讲而获奖! 我们现在正在准备在科学杂志上发表的手稿
journal. 我们的下一步是更详细地研究这条途径, 首先在老鼠身上, 然后在 PA 患者中. 这就是我们将如何使用 PAF 资金. 我们来年的计划是描述这个缓冲系统的特征, 并寻求迫使它以更高的速度运行的方法, 这样丙酸盐就可以在它造成损害之前被清除掉. 这是让科学界相信我们的假设是正确的，并且进一步努力寻求基于“丙酸海绵”想法的治疗方法是合理的第一步，但也是必要的一步. 我们对此持乐观态度的原因, 是因为丙酸缓冲液可以通过饮食的变化来激活, 而不是基因治疗. 这很重要，因为并非所有 PA 患者都有资格接受基因治疗, 即使在临床试验中. 基于饮食的治疗通常可以加快获得当局批准的途径.
Last year, 我们很高兴与一家名为 EVOX Therapeutics 的牛津公司合作开展一个项目，该公司开发了使用小颗粒将药物输送到细胞的方法,
称为外泌体, 由身体自然产生的. 我们提出了关于 PA 的想法, 公司很乐意合作. 这对我们来说是一个突破, 因为
为了将我们的研究推向市场，来自行业的支持是必不可少的. 值得庆幸的是，EVOX 的优秀团队一直非常支持我们的想法. 在不远的将来, 我们希望就更好的方法将药物直接输送到 PA 患者需要的地方传递好消息.
虽然研究即服务的概念是使我成为科学家的一部分, 对于我们在开展研究工作时面临的挑战，我也很现实.
科学是一项团队运动，它依赖于留住最聪明的人. 科学家在实验室投入大量时间, 面对许多失败的实验的前景
当事情按预期进行时会欣喜若狂 (甚至更好……当令人惊讶的事情发生时). Today, 我们许多最聪明的科学家无法继续他们的雄心壮志，因为
缺乏资金. 你的贡献有所作为. 即使一个项目没有兑现它在纸面上的承诺, 它仍然启用了最高级别的培训
将继续及时解决影响我们健康和福祉的问题的科学家. 罕见病是, 很遗憾, 在已经捉襟见肘的国家和国际资助机构的优先名单上排名靠后. 像 PAF 这样的组织在提供原本不会存在的筹资机会方面发挥着重要作用. 我们希望通过标记关于 PA 的新思维方式, 我们可以吸引主要资助者对有机酸血症领域的更多关注.
感谢PAF家属的英勇努力, 董事会成员, volunteers, and donors, 这项研究是可能的. 感谢您的支持, 敬请期待.
请随时与我们联系以获取更多信息.
帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach）
生理学教授
生理学系, 解剖学 &功放; 遗传学
牛津大学