Guofang Zhang, Dr., Universitatea Duke

„Propionil-CoA și propionylcarnitine medieze complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionic“

Actualizare martie 2023

Boala cardiacă are o prevalență ridicată în rândul pacienților cu acidemia propionică (PA). Mecanismul patologic rămâne în mare parte necunoscut, în special datorită naturii dezvoltării cronice. Este o provocare să prezicem dezvoltarea bolilor cardiace la pacienții cu PA pur și simplu prin PCC mutatii, propionyl-CoA carboxylase (PCC) activitatea enzimatică sau modificări metabolice acute în plasmă sau urină, deoarece nu există o corelație puternică între fenotipul cardiac (severitatea bolii) și genotip, din cazurile clinice au fost observate decompensări metabolice sau activitate enzimatică reziduală.

Acizii grași cu diferite lungimi de lanț sunt combustibili majori pentru inimă. Datele noastre anterioare au demonstrat că propionatul, mai degrabă decât aminoacizii, este o sursă majoră de propionil-CoA cardiac. În plus, deficitul de PCC reduce eliminarea hepatică a propionatului derivat din microbiom și promovează sinteza acizilor grași cu lanț impar, ambele impun stres metabolic asupra inimii. Acumularea de propionil-CoA derivată din propionat și acizi grași cu lanț impar ar putea întrerupe metabolismul energetic cardiac. ATP scăzut inhibă și mai mult propionil-CoA carboxilarea conform studiului nostru recent de ischemie. Metabolismul energetic afectat și acumularea de propionil-CoA formează un cerc vicios.

Cu un grant pentru al treilea an de la PAF, vom colabora cu doctorii Eva Richard Rodríguez și Lourdes R. Desviat de la Universitatea Autonomă din Madrid despre modul în care metabolismul energetic în PCCA- sau PCCB- iPSC-cardiomiocitele derivate de la pacienți umani sunt modificate prin analiza izotopilor stabili, în special sub stresul propionatului și a acizilor grași cu lanț impar. Un alt scop este de a îmbunătăți metabolismul energetic cardiac prin țintirea metabolismului propionatului și al acizilor grași cu lanț impar.

Actualizare august 2020

Boala cardiacă este una dintre complicațiile adesea asociate cu acidemia propionică (PA). Înțelegerea mecanismului patologic este esențială pentru a preveni dezvoltarea complicației. Cercetările noastre anterioare au arătat că acumularea de propionil-CoA inhibă metabolismul acizilor grași, care este un combustibil major pentru energia cardiacă.. Pierderea flexibilității comutatorului de combustibil ar putea interfera cu metabolismul energiei cardiace și poate dezvolta complicații cardiace, în special sub diferite solicitări. Cercetarea noastră a fost finanțată de PAF pentru a investiga mecanismul patologic al cardiomiopatiei asociate cu PA în 2019. În anul 1 al premiului PAF, am început să cartografiam sursa metabolică de propionil-CoA din inimă. În mod surprinzător, aminoacizii (izoleucină, threonine, methionine, valină) și proteinele despre care se știe că sunt substraturi ale propionil-CoA au o contribuție neglijabilă la producția de propionil-CoA în inimă. Totuși, datele noastre nu exclud posibilitatea ca acești aminoacizi să contribuie în mod substanțial la producția de propionil-CoA în alte organe, ca ficatul. Propionatul circulant este o sursă majoră de propionil-CoA cardiac. De asemenea, se potrivește observației că inima preferă acizii grași, inclusiv acizii grași cu lanț scurt, ca substraturi energetice. Mai mult decât 99% propionatul provenit din microbiom este eliminat/metabolizat eficient la prima trecere prin ficat la rozătoarele sănătoase. Prin urmare, propionatul circulant se mentine la un nivel foarte scazut dupa ficat. Deficiența PCC atenuează capacitatea hepatică de a elimina propionat și crește nivelul de propionat circulant, ceea ce exacerbează acumularea de propionil-CoA în inimă. Rezultatele noastre arată rolul de „filtrare metabolică” al ficatului în menținerea eficientă a metabolismului energetic cardiac.

Pentru a înțelege mecanismul patologic al complicației cardiace asociate cu PA, un model de complicații cardiace mediate de PA este esențial. În an 2 al premiului PAF, mai întâi vom dezvolta și confirma un model de șoarece cu complicație cardiacă înainte de studiul mecanismului patologic. Cu colaborarea cu Dr. Michael Barry, vom caracteriza funcţia cardiacă şi fenotipul metabolic al Pcca-/-(A138T) mouse-ul care este un model animal PA creat de Dr. Michael Barry. Vom induce complicații cardiace cu Pcca-/-(A138T) soareci prin diete sau stres daca este necesar. After that, vom examina modul în care metabolismul energetic cardiac este perturbat folosind fluxul metabolic bazat pe izotopi stabili și abordări ARN-Seq. În plus, vom investiga în continuare modul în care expansiunea propionilcarnitinei în inimă ar putea epuiza acetilcarnitina cardiacă, tampon acetil-CoA, și afectează consumul de energie acută cardiacă. Scopul pe termen lung al cercetării noastre este de a găsi o țintă terapeutică asupra metabolismului propionil-CoA cardiac pentru a atenua complicațiile cardiace asociate cu PA..