PAF Awards $50,000 Nova Bolsa de Pesquisa
PI: Sander Houten, Ph.D., Departamento de Genética e Ciências Genômicas,
Instituto Icahn para Ciência de Dados e Tecnologia Genômica, Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, Nova Iorque, US
Co-PI: Robert J. DeVita, Ph.D., Departamento de Ciências Farmacológicas, Drug Discovery Institute,
Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, Nova Iorque, US
“Redução de substrato como uma nova estratégia terapêutica para acidemia propiônica ”
O metabolismo dos aminoácidos e, em particular, a degradação da valina e isoleucina são uma fonte significativa de propionil-CoA, o substrato de propionil-CoA carboxilase. O tratamento atual da acidemia propiônica visa diminuir a degradação da valina e isoleucina por meio de dietas médicas e evitar o jejum. Drs. Houten e DeVita, os investigadores neste projeto, objetivam desenvolver uma terapia de redução de substrato farmacológico para acidemia propiônica que limite a degradação desses aminoácidos. Eles propõem inibir a acil-CoA desidrogenase de cadeia curta / ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA desidrogenase (ACAD8), que estão envolvidos na degradação de isoleucina e valina, respectivamente. A inibição dessas enzimas é considerada segura porque, em contraste com a acidemia propiônica, defeitos herdados de SBCAD e ACAD8 são considerados condições benignas. Em modelos de linha celular, a inibição de SBCAD usando um KO genético ou um inibidor foi eficaz e levou a uma diminuição pronunciada no substrato de propionil-CoA carboxilase. Os pesquisadores esperam encontrar alguns inibidores de sucesso de SBCAD e ACAD8 que podem ser otimizados e servir como um ponto de partida para um programa de descoberta de drogas translacional mais amplo para o tratamento de acidemia propiônica.
Atualização do progresso de abril 2022
Em Janeiro de 2021, ficamos gratos por receber uma bolsa de pesquisa do PAF, que nos permitiu iniciar o desenvolvimento da redução do substrato farmacológico como uma nova abordagem terapêutica para a acidemia propiônica. Para este projeto, hipotetizamos que podemos alcançar uma redução clinicamente relevante no acúmulo de substratos propionil-CoA carboxilase pela inibição de enzimas que desempenham um papel na degradação de aminoácidos de cadeia ramificada. Especificamente, propomos inibir a acil-CoA desidrogenase de cadeia curta/ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA desidrogenase (ACAD8), que estão envolvidos na degradação de isoleucina e valina, respectivamente. Prevê-se que a inibição dessas enzimas seja segura porque os defeitos herdados de SBCAD e ACAD8 são considerados condições benignas. Em modelos de linha celular, a inibição do SBCAD usando um KO genético ou um inibidor foi eficaz, levando a uma diminuição pronunciada nos metabólitos derivados de propionil-CoA. A inibição de ACAD8 foi menos eficaz, o que pode ser explicado pela sobreposição na especificidade do substrato entre diferentes acil-CoA desidrogenases. O objetivo deste projeto é identificar pequenos inibidores de moléculas de SBCAD e ACAD8 que possam ser validados para servir como pontos de partida para um programa translacional mais amplo de descoberta de drogas para o tratamento da acidemia propiônica. Para atingir este objetivo, usamos a bolsa de pesquisa do PAF para desenvolver o em vitro ensaios bioquímicos e celulares úteis para triagem de matéria química para estabelecer se uma pequena molécula tem possibilidade de ser um inibidor eficaz de SBCAD ou ACAD8. Também realizamos uma triagem virtual para gerar uma lista de moléculas inibidoras candidatas para SBCAD e ACAD8. Destes potenciais inibidores de SBCAD, 91 foram adquiridos e testados no ensaio SBCAD. Unfortunately, nenhum dos compostos foi capaz de inibir SBCAD com alta afinidade provavelmente como resultado de limitações na modelagem computacional da estrutura da enzima. Este resultado indica que uma triagem maior e imparcial de alto rendimento é necessária para identificar inibidores de pequenas moléculas para SBCAD. Nosso ensaio enzimático parece bem adequado para essa abordagem e essa abordagem foi aplicada com sucesso a dois outros alvos enzimáticos sob investigação pela equipe (DHTKD1 [1] e domínio LOR de AASS (inédito)).
O progresso feito com os fundos do PAF nos permitiu propor este projeto de pesquisa para o NIH Small Grant Program (R03) do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD). Esta bolsa foi concedida em setembro 2021, que nos permitiu continuar este trabalho para os próximos 2 years. Em colaboração com os Drs.. Vockley e Mohsen (Universidade de Pittsburgh), também solicitamos uma bolsa de projeto de pesquisa do NIH (R01; O potencial terapêutico de inibição de acil-CoA desidrogenases envolvidas na degradação de valina e isoleucina). Esta proposta está atualmente em análise.