Guofang Zhang, Dottorato di Ricerca, Duke University
“Propionil-CoA e propionylcarnitine mediare complicanze cardiache in pazienti con acidemia propionico”
Aggiornamento marzo 2023
La malattia cardiaca ha un'alta prevalenza tra i pazienti con acidemia propionica (PA). Il meccanismo patologico rimane in gran parte sconosciuto, in particolare a causa della natura dello sviluppo cronico. È difficile prevedere lo sviluppo delle malattie cardiache nei pazienti con PA semplicemente in base al PCC mutazioni, propionyl-CoA carboxylase (PCC) attività enzimatica o cambiamenti metabolici acuti nel plasma o nelle urine perché nessuna forte correlazione tra fenotipo cardiaco (gravità della malattia) e genotipo, dai casi clinici sono stati osservati scompensi metabolici o attività enzimatica residua.
Gli acidi grassi con varie lunghezze di catena sono i principali combustibili per il cuore. I nostri dati precedenti hanno dimostrato che il propionato piuttosto che gli amminoacidi è una delle principali fonti di propionil-CoA cardiaco. Inoltre, la carenza di PCC riduce lo smaltimento epatico del propionato derivato dal microbioma e promuove la sintesi di acidi grassi a catena dispari, entrambi impongono uno stress metabolico al cuore. L'accumulo di propionil-CoA derivato dal propionato e dagli acidi grassi a catena dispari potrebbe interrompere il metabolismo energetico cardiaco. Il basso ATP inibisce ulteriormente la carbossilazione del propionil-CoA secondo il nostro recente studio sull'ischemia. Il metabolismo energetico alterato e l'accumulo di propionil-CoA formano un circolo vizioso.
Con una sovvenzione del terzo anno del PAF, collaboreremo con i dottori Eva Richard Rodríguez e Lourdes R. Desviat dell'Università Autonoma di Madrid su come il metabolismo energetico nella PCCA- or PCCB- I cardiomiociti iPSC derivati da pazienti umani sono alterati dall'analisi degli isotopi stabili, in particolare sotto lo stress del propionato e degli acidi grassi a catena dispari. Un altro obiettivo è migliorare il metabolismo energetico cardiaco prendendo di mira il metabolismo del propionato e degli acidi grassi a catena dispari.
Aggiorna agosto 2020
La cardiopatia è una delle complicanze spesso associate all'acidemia propionica (PA). Comprendere il meccanismo patologico è essenziale per prevenire lo sviluppo di complicanze. La nostra ricerca precedente ha dimostrato che l'accumulo di propionil-CoA inibisce il metabolismo degli acidi grassi che è un importante carburante per l'energia cardiaca. La perdita di flessibilità dell'interruttore del carburante potrebbe interferire con il metabolismo energetico cardiaco e potenzialmente sviluppare complicazioni cardiache in particolare sotto vari stress. La nostra ricerca è stata finanziata dalla PAF per studiare il meccanismo patologico della cardiomiopatia associata alla PA in 2019. Nell'anno 1 del premio PAF, abbiamo iniziato a mappare la fonte metabolica del propionil-CoA nel cuore. Sorprendentemente, gli amminoacidi (isoleucina, threonine, methionine, valina) e proteine che sono noti per essere substrati di propionil-CoA hanno un contributo trascurabile alla produzione di propionil-CoA nel cuore. Tuttavia, i nostri dati non escludono la possibilità che questi amminoacidi contribuiscano sostanzialmente alla produzione di propionil-CoA in altri organi, come il fegato. Il propionato circolante è una delle principali fonti di propionil-CoA cardiaco. Si adatta anche all'osservazione che il cuore preferisce gli acidi grassi inclusi gli acidi grassi a catena corta come substrati energetici. Più di 99% il propionato proveniente dal microbioma viene efficacemente rimosso / metabolizzato al suo primo passaggio attraverso il fegato in roditori sani. Dunque, il propionato circolante si mantiene a livelli molto bassi dopo il fegato. La carenza di PCC attenua la capacità epatica di smaltire il propionato e aumenta il livello di propionato circolante, che esacerba l'accumulo di propionil-CoA nel cuore. I nostri risultati mostrano il ruolo di "filtraggio metabolico" del fegato nel mantenimento di un metabolismo energetico cardiaco efficiente.
Al fine di comprendere il meccanismo patologico della complicanza cardiaca associata alla PA, un modello di complicanza cardiaca mediata dalla PA è essenziale. Nell'anno 2 del premio PAF, svilupperemo e confermeremo un modello murino con complicanze cardiache prima dello studio del meccanismo patologico. Con la collaborazione con il Dott. Michael Barry, caratterizzeremo la funzione cardiaca e il fenotipo metabolico della Pcca-/-(A138T) mouse che è un modello animale PA creato dal dott. Michael Barry. Indurremo complicanze cardiache con Pcca-/-(A138T) topi da diete o stress, se necessario. After that, esamineremo come il metabolismo energetico cardiaco viene disturbato utilizzando un flusso metabolico stabile basato su isotopi e approcci RNA-Seq. Inoltre, indagheremo ulteriormente come l'espansione della propionilcarnitina nel cuore possa esaurire l'acetilcarnitina cardiaca, tampone acetil-CoA, e colpisce il cuore acuto che richiede energia. L'obiettivo a lungo termine della nostra ricerca è trovare un target terapeutico sul metabolismo cardiaco del propionil-CoA per mitigare le complicanze cardiache associate alla PA.