PAF Awards $49,953 Nuovo assegno di ricerca in 2021
PI: Pawel Swietach, Professore di Fisiologia, Dipartimento di Fisiologia, Anatomia & Genetica, università di Oxford, Inghilterra
“Propionilazione proteica aberrante e segni istonici distinti nell'acidemia propionica: nuovi meccanismi di malattia e fattori di rischio per le malattie cardiache "
La sfida posta nei nostri cuori - contrarsi e rilassarsi in una sequenza corretta e con forza adeguata - è formidabile. L'elegante soluzione biologica a questo problema meccanico è un organo che pompa milioni di litri di sangue per sostenere la vita per molti decenni. Tuttavia, la qualità e la durata della vita di una persona sono fortemente legate alla salute cardiaca. Grazie a scoperte scientifiche, sono ora disponibili trattamenti migliori per le malattie cardiache, permettendo ai pazienti di vivere vite più lunghe e più felici. Il nostro obiettivo al British Heart Foundation Centre of Research Excellence dell'Università di Oxford è garantire che il progresso scientifico affronti un ampio spettro di disturbi, indipendentemente dalla loro incidenza.
I problemi cardiaci sono comuni nell'acidemia propionica (PA). Purtroppo, cardiomiopatia dilatativa e sindrome del QT lungo sono spesso la causa della morte infantile. Per trattare e prevenire questi problemi cardiaci, dobbiamo prima capire i meccanismi sottostanti. Una volta descritti questi processi, il nostro obiettivo è identificare obiettivi per farmaci o interventi. Crediamo che questa ambizione sia realizzabile grazie al patrimonio di conoscenze sul cuore e al vasto repertorio di farmaci approvati per la terapia in varie altre patologie cardiache. Molti di questi farmaci potrebbero essere "riutilizzati" per i disturbi associati alla PA, dando speranza a molte famiglie per un trattamento tempestivo.
Per questo progetto finanziato dalla PAF, abbiamo messo insieme un consorzio di scienziati desiderosi di dedicare la loro esperienza allo studio della PA. L'esperienza del mio laboratorio è nella fisiologia cellulare cardiaca nel contesto dei disturbi acido-base. Siamo raggiunti da Tom Milne, professore associato di epigenetica a Oxford, Holger Kramer, un esperto di proteomica, e Steve Krywawych, principale biochimico al Great Ormond Street Hospital di Londra. Le risorse e le strutture messe a disposizione di questo progetto includono un modello murino di PA, per gentile concessione di Michael Barry e Lourdes Desviat, metodi per caratterizzare la funzione cardiaca dalla cellula all'organo, nonché misurazioni dei cambiamenti a livello di proteine e geni. Questo approccio interdisciplinare ma mirato ci consente di identificare potenziali bersagli per il trattamento della PA. Infatti, le nostre scoperte preliminari indicano uno di questi enzimi, e lo scopo di questo progetto è testare e convalidare la nostra ipotesi.
La PA è associata a importanti cambiamenti metabolici, e molte di queste sostanze non sono semplicemente intermedie in una catena di eventi, ma può avere forti azioni biologiche che non sono sempre intuitive da prevedere. Il nostro progetto studierà come l'accumulo di propionato influisce sui geni cardiaci attraverso una reazione chimica che causa scaffold del DNA (chiamato istoni) per "aprire" geni che normalmente non dovrebbero essere espressi in un cuore sano. Molti geni ne saranno influenzati, ma alcuni sono più strettamente collegati al disturbo cardiaco. Dopo aver identificato questi geni guida, testeremo la misura in cui bloccarli potrebbe essere curativo. In parallelo, indagheremo se il propionato può reagire anche con altri bersagli nella cellula, come le proteine alla base della contrazione. Infatti, il nostro lavoro suggerisce che una strada promettente per la ricerca riguarda il cosiddetto accoppiamento eccitazione-contrazione, un processo che converte l'elettricità cardiaca in una risposta meccanica.
Siamo entusiasti di far parte della famiglia di ricerca sulla PA e desideriamo cogliere questa opportunità per invitare i pazienti, badanti, e sostenitori al nostro laboratorio per una visita.
Aggiornare 8/2022 – Rapporto finale
PROPIONILAZIONE PROTEICA ABERRANTE E DISTINTI MARCHI ISTONICI NELL'ACIDEMIA PROPIONICA: NUOVI MECCANISMI DI MALATTIA E FATTORI DI RISCHIO PER
MALATTIE CARDIACHE
Relazione finale – agosto 2022
PI: Pawel Swietach (Università di Oxford)
Rapporto non riservato per la diffusione
Pazienti affetti da acidemia propionica (PA) presentano disturbi nei livelli dei metaboliti, in particolare propionato. Questo piccolo (tre atomi di carbonio) normalmente viene prodotta la molecola
dalla scomposizione delle sostanze nella dieta, come gli amminoacidi a catena ramificata e gli acidi grassi dispari. In PA, tuttavia, i geni responsabili dell'elaborazione del propionato sono
inattivato da mutazioni ereditarie. Una visione di vecchia data postula che l'ambiente biochimico che ne deriva sia responsabile della disfunzione di più organi colpiti dalla PA.
Capire come il cuore è colpito nella PA è particolarmente importante, perché molte morti infantili sono state collegate a malattie cardiache. Tuttavia, il meccanismo preciso
il collegamento del disturbo metabolico con le malattie cardiache nell'AP non è chiaro. Senza queste informazioni dettagliate, è difficile proporre prima nuove cure e migliorare la gestione della malattia
sono disponibili terapie geniche vitali. Moreover, la conoscenza dei meccanismi molecolari ha un impatto più ampio sulla salute cardiaca, perché sono state anche elevazioni di propionato
descritto in altre malattie, come il diabete.
Lo scopo del nostro progetto PAF era quello di studiare come gli squilibri metabolici nella PA influenzano le proteine attraverso le cosiddette modificazioni post-traduzionali, i.e. 'editing' chimico
che possono influenzare le loro funzioni. Utilizzando un modello murino di PA, abbiamo mostrato che gli istoni, l'impalcatura proteica del DNA, subiscono due tipi di modificazioni nel cuore: propionilazione e acetilazione. Abbiamo quindi dimostrato come queste azioni influenzano l'espressione dei geni nel cuore. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che diversi geni, precedentemente implicato in malattie cardiache, attivarsi in modo anomalo in PA, e ipotizziamo che smorzare questa risposta genetica guidata dalla PA possa alleviare i cambiamenti patologici vissuti dai pazienti. Attraverso le nostre osservazioni del modello murino di PA, abbiamo identificato un nuovo percorso biochimico che offre un mezzo alternativo per elaborare l'eccesso di propionato nel cuore. L'attivazione di questo percorso è stata associata a una presentazione della malattia meno grave nei topi. Ipotizziamo che questo percorso possa essere sfruttato terapeuticamente nei pazienti affetti da PA, e i nostri obiettivi immediati per il futuro sono identificare l'approccio migliore per sfruttare questo serbatoio protettivo per il propionato nel cuore.
In sintesi, il progetto PAF ha (io) ha fornito nuove intuizioni meccanicistiche su come il propionato influisce sul cuore utilizzando metodi all'avanguardia nella metabolomica, trascrittomica,
biologia della cromatina, e fisiologia, e (ii) ha rivelato nuovi percorsi per l'elaborazione del propionato che aggirano gli enzimi mutati nei pazienti affetti da PA.