Guofang Zhang, PhD, Duke University

„Propionyl-CoA und Propionylcarnitin Herzkomplikationen bei Patienten mit Propionazidämie vermitteln“

Update März 2023

Herzerkrankungen haben eine hohe Prävalenz bei Patienten mit Propionazidämie (PA). Der pathologische Mechanismus ist noch weitgehend unbekannt, insbesondere aufgrund der Natur der chronischen Entwicklung. Es ist eine Herausforderung, die Entwicklung von Herzerkrankungen bei PA-Patienten einfach durch die vorherzusagen PCC Mutationen, propionyl-CoA carboxylase (PCC) Enzymaktivität oder akute metabolische Veränderungen im Plasma oder Urin, da keine starke Korrelation zwischen dem kardialen Phänotyp besteht (Schweregrad der Erkrankung) und Genotyp, metabolische Dekompensationen oder restliche Enzymaktivität wurden in klinischen Fällen beobachtet.

Fettsäuren mit unterschiedlichen Kettenlängen sind wichtige Brennstoffe für das Herz. Unsere früheren Daten zeigten, dass Propionat eher als Aminosäuren eine Hauptquelle für kardiales Propionyl-CoA ist. Außerdem, Der Mangel an PCC reduziert die hepatische Entsorgung von Propionat aus dem Mikrobiom und fördert die Synthese von ungeradkettigen Fettsäuren, beide belasten das Herz metabolisch. Die Akkumulation von Propionyl-CoA aus Propionat und ungeradkettigen Fettsäuren könnte den Energiestoffwechsel des Herzens unterbrechen. Das niedrige ATP hemmt weiter die Propionyl-CoA-Carboxylierung gemäß unserer jüngsten Ischämie-Studie. Der gestörte Energiestoffwechsel und die Anhäufung von Propionyl-CoA bilden einen Teufelskreis.

Mit einem dritten Jahresstipendium von PAF, Wir werden mit Drs. Eva Richard Rodríguez und Lourdes R. zusammenarbeiten. Desviat von der Autonomen Universität Madrid zum Energiestoffwechsel bei PCCA- or PCCB- Von menschlichen Patienten stammende iPSC-Kardiomyozyten werden durch stabile Isotopenanalyse verändert, besonders unter der Belastung durch Propionat und ungeradkettige Fettsäuren. Ein weiteres Ziel besteht darin, den Energiestoffwechsel des Herzens zu verbessern, indem auf den Propionat- und ungeradkettigen Fettsäurestoffwechsel abzielt.

Update August 2020

Herzerkrankungen sind eine der Komplikationen, die häufig mit Propionazidämie verbunden sind (PA). Das Verständnis des pathologischen Mechanismus ist wichtig, um die Entwicklung von Komplikationen zu verhindern. Unsere früheren Untersuchungen haben gezeigt, dass die Akkumulation von Propionyl-CoA den Metabolismus von Fettsäuren hemmt, die ein Hauptbrennstoff für die Herzenergie sind. Der Verlust der Flexibilität des Kraftstoffschalters könnte den Energiestoffwechsel des Herzens beeinträchtigen und möglicherweise Herzkomplikationen entwickeln, insbesondere unter verschiedenen Belastungen. Unsere Forschung wurde von PAF finanziert, um den pathologischen Mechanismus der Kardiomyopathie im Zusammenhang mit PA in zu untersuchen 2019. Im Jahr 1 der PAF Auszeichnung, Wir begannen, die metabolische Quelle von Propionyl-CoA im Herzen zu bestimmen. Überraschenderweise, die Aminosäuren (Isoleucin, threonine, methionine, Valin) und Protein, von dem bekannt ist, dass es Substrate von Propionyl-CoA sind, haben einen vernachlässigbaren Beitrag zur Propionyl-CoA-Produktion im Herzen. Jedoch, Unsere Daten schließen nicht aus, dass diese Aminosäuren wesentlich zur Propionyl-CoA-Produktion in anderen Organen beitragen, wie Leber. Zirkulierendes Propionat ist eine Hauptquelle für kardiales Propionyl-CoA. Es passt auch zur Beobachtung, dass das Herz Fettsäuren einschließlich kurzkettiger Fettsäuren als Energiesubstrate bevorzugt. Mehr als 99% Aus dem Mikrobiom stammendes Propionat wird bei gesunden Nagetieren beim ersten Durchgang durch die Leber effizient entfernt / metabolisiert. Deshalb, Das zirkulierende Propionat bleibt nach der Leber auf einem sehr niedrigen Niveau. Der Mangel an PCC vermindert die Fähigkeit der Leber, Propionat zu entsorgen, und erhöht den Propionatspiegel im Blutkreislauf, was die Propionyl-CoA-Akkumulation im Herzen verschlimmert. Unsere Ergebnisse zeigen die „metabolische Filterfunktion“ der Leber bei der Aufrechterhaltung eines effizienten Energiestoffwechsels des Herzens.

Um den pathologischen Mechanismus der mit PA verbundenen Herzkomplikation zu verstehen, Ein PA-vermitteltes Herzkomplikationsmodell ist unerlässlich. Im Jahr 2 der PAF Auszeichnung, Wir werden zunächst ein Mausmodell mit Herzkomplikationen entwickeln und bestätigen, bevor wir den pathologischen Mechanismus untersuchen. In Zusammenarbeit mit Dr.. Michael Barry, Wir werden die Herzfunktion und den metabolischen Phänotyp von Pcca charakterisieren-/-(A138T) Maus, die ein PA-Tiermodell ist, das von Dr.. Michael Barry. Wir werden mit Pcca Herzkomplikationen auslösen-/-(A138T) Mäuse durch Diäten oder Stress, wenn es notwendig ist. After that, Wir werden untersuchen, wie der kardiale Energiestoffwechsel mithilfe stabiler isotopenbasierter Stoffwechselflüsse und RNA-Seq-Ansätze gestört wird. Außerdem, Wir werden weiter untersuchen, wie die Propionylcarnitin-Expansion im Herzen das kardiale Acetylcarnitin abbauen kann, Acetyl-CoA-Puffer, und beeinflusst die akute Energie des Herzens. Das langfristige Ziel unserer Forschung ist es, ein therapeutisches Ziel für den Propionyl-CoA-Metabolismus des Herzens zu finden, um die mit PA verbundenen Herzkomplikationen zu lindern.