PAF Awards $50,000 Neues Forschungsstipendium

 

PI: Sander Houten, Ph.D., Institut für Genetik und Genomwissenschaften,

Icahn-Institut für Datenwissenschaft und Genomik, Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US

 

 

 

Co-PI: Robert J.. DeVita, Ph.D., Institut für Pharmakologische Wissenschaften, Drug Discovery Institute,

Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US

 

 

“Substratreduktion als neuartige Therapiestrategie für Propionazidämie “

Der Aminosäurestoffwechsel und insbesondere der Abbau von Valin und Isoleucin sind eine bedeutende Quelle für Propionyl-CoA, das Substrat der Propionyl-CoA-Carboxylase. Die derzeitige Behandlung der Propionazidämie zielt darauf ab, den Abbau von Valin und Isoleucin durch medizinische Ernährung und Vermeidung des Fastens zu verringern. Dr. Houten und DeVita, die Ermittler zu diesem Projekt, Ziel ist es, eine pharmakologische Substratreduktionstherapie für Propionsäure zu entwickeln, die den Abbau dieser Aminosäuren begrenzt. Sie schlagen vor, kurz- / verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Die Hemmung dieser Enzyme wird als sicher angesehen, da sie im Gegensatz zur Propionazidämie steht, Vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 gelten als gutartige Zustände. In Zelllinienmodellen, Die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam und führte zu einer deutlichen Abnahme des Propionyl-CoA-Carboxylase-Substrats. Die Forscher gehen davon aus, einige Trefferinhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu finden, die weiter optimiert werden können und als Ausgangspunkt für ein umfassenderes Programm zur Entdeckung translationaler Arzneimittel zur Behandlung von Propionsäureämie dienen.

Fortschritts-Update April 2022

Im Januar 2021, Wir waren dankbar, ein Forschungsstipendium von der PAF zu erhalten, was es uns ermöglichte, mit der Entwicklung der pharmakologischen Substratreduktion als neuartigen therapeutischen Ansatz für Propionazidämie zu beginnen. Für dieses Projekt, Wir gehen davon aus, dass wir eine klinisch relevante Verringerung der Akkumulation von Propionyl-CoA-Carboxylase-Substraten erreichen können, indem wir Enzyme hemmen, die beim Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren eine Rolle spielen. Speziell, wir schlagen vor, kurz-/verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Es wird vorhergesagt, dass die Hemmung dieser Enzyme sicher ist, da vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 als gutartige Zustände angesehen werden. In Zelllinienmodellen, die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam, was zu einer ausgeprägten Abnahme der von Propionyl-CoA abgeleiteten Metaboliten führt. Die Hemmung von ACAD8 war weniger wirksam, was durch eine Überlappung der Substratspezifität zwischen verschiedenen Acyl-CoA-Dehydrogenasen erklärt werden kann. Das Ziel dieses Projekts ist es, niedermolekulare Inhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu identifizieren, die weiter validiert werden können, um als Ausgangspunkte für ein breiteres translationales Wirkstoffforschungsprogramm zur Behandlung von Propionazidämie zu dienen. Um dieses Ziel zu erreichen, Wir haben das Forschungsstipendium des PAF verwendet, um die zu entwickeln in-vitro biochemische und zelluläre Assays, die nützlich sind, um nach chemischen Stoffen zu suchen, um festzustellen, ob ein kleines Molekül die Möglichkeit hat, ein wirksamer SBCAD- oder ACAD8-Inhibitor zu sein. Wir haben auch ein virtuelles Screening durchgeführt, um eine Liste von Kandidaten-Inhibitormolekülen für SBCAD und ACAD8 zu erstellen. Von diesen potenziellen SBCAD-Inhibitoren, 91 wurden gekauft und im SBCAD-Assay getestet. Unfortunately, keine der Verbindungen war in der Lage, SBCAD mit hoher Affinität zu hemmen, was wahrscheinlich auf Einschränkungen bei der computergestützten Modellierung der Enzymstruktur zurückzuführen ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass ein größeres unvoreingenommenes Hochdurchsatz-Screening notwendig ist, um niedermolekulare Inhibitoren für SBCAD zu identifizieren. Unser Enzymassay scheint für diesen Ansatz gut geeignet zu sein, und dieser Ansatz wurde erfolgreich auf zwei weitere Enzymziele angewendet, die vom Team untersucht werden (DHTKD1 [1] und LOR-Domäne von AASS (unveröffentlicht)).

Die mit den PAF-Mitteln erzielten Fortschritte ermöglichten es uns, dieses Forschungsprojekt für das NIH Small Grant Program vorzuschlagen (R03) des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHT). Dieses Stipendium wurde im September vergeben 2021, was es uns ermöglichte, diese Arbeit für die nächste fortzusetzen 2 years. In Zusammenarbeit mit Dr. Vockley und Mohsen (Universität Pittsburgh), Wir haben uns auch für ein NIH-Forschungsprojektstipendium beworben (R01; Das therapeutische Potenzial der Hemmung von Acyl-CoA-Dehydrogenasen, die am Abbau von Valin und Isoleucin beteiligt sind). Dieser Vorschlag wird derzeit geprüft.