PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England
„Neues Paradigma zur Linderung der kardialen Folgen einer Propionazidämie: Überschüssiges Propionat wird in den Beta-Alanin-Speicher des Herzens umgeleitet.“.
Im Frühjahr 2023, PAF vergab einen neuen Zuschuss in Höhe von $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024
Was können uns PA-Mäuse über neue Wege zur Abschwächung der Propionat-Toxizität im Herzen sagen??
Dank der großzügigen Unterstützung der Propionic Acidemia Foundation, unser Forschungslabor in Oxford, UK, hat sich den weltweiten Bemühungen angeschlossen, neue Behandlungsmöglichkeiten für Propionsäure zu finden
Azidämie (PA). Ich freue mich, dies Anfang dieses Jahres berichten zu können, Unser Vorschlag für ein Fortsetzungsprojekt wurde gefördert. Im Namen meiner Gruppe, Ich möchte dem PAF-Vorstand und den Spendern für ihre Unterstützung danken.
In diesem Artikel finden Sie einige Informationen über unsere jüngsten Erfolge und Zukunftspläne. Unsere Gruppe interessierte sich für PA 2015, als uns klar wurde, dass unsere
Fachwissen in der Herzforschung könnte Familien helfen, die von PA betroffen sind. Als Wissenschaftler, Ich glaube, dass unsere Arbeit ein Dienst an der Gemeinschaft ist, Deshalb ist es unsere Pflicht, auf diejenigen zuzugehen, die von unserem wissenschaftlichen Wissen profitieren können. Für viele Jahre, Wir hatten die Auswirkungen von Säuregehalt auf das Herz im breiteren Kontext von Herzerkrankungen untersucht, wie Ischämie und Hypertrophie. Wir kamen zu dem Schluss, dass die nächsten Schritte berücksichtigen sollten, was bei den seltenen Formen der Azidose geschieht, die aus angeborenen Stoffwechselstörungen resultieren. Zu den organischen Azidämien, Wir hatten das Gefühl, dass wir zum PA-Studium beitragen können, weil das organische Anion sich ansammelt (Propionat) hatte neben der Säure starke Wirkungen. Wir haben uns mit CLIMB verbunden, ein im Vereinigten Königreich ansässiger Verein, der Familien unterstützt, die von angeborenen Stoffwechselstörungen betroffen sind, um zu verstehen, wie wir unser Fachwissen nutzen können, um einige der dringenden Probleme anzugehen, mit denen PA-Patienten konfrontiert sind. CLIMB stellte eine Anschubfinanzierung bereit, die unsere Forschung ins Leben rief und uns mit Kollegen im Great Ormond Street Hospital in Kontakt brachte, wo viele von seltenen Krankheiten betroffene Kinder behandelt werden. Durch die Finanzierung durch CLIMB konnten wir Pilotdaten sammeln, Dies bildete die Grundlage für einen Vorschlag für ein Doktorandenforschungsprojekt. Ein Doktorand, KC Park, hat dieses Projekt übernommen, trotz aller wahrgenommenen Risiken, die mit der Erforschung seltener Krankheiten verbunden sind. KC unternahm heldenhafte Anstrengungen, um die Wirkung von Propionat auf das Herz zu charakterisieren. Die Ergebnisse waren vielversprechend und wir beschlossen, eine weitere strategische Investition zu tätigen: Mit Hilfe von Michael A. brachte er ein Mausmodell von PA nach Oxford. Barry in den USA und Lourdes Desviat in Spanien. Möglich wurde diese Verbindung dank PAF! Die Haltung von Mäusen ist sehr teuer, aber die Kosten waren aufgrund der Qualität der von KC gesammelten Daten durchaus gerechtfertigt.
Der nächste Meilenstein war unsere Zusammenarbeit mit Tom Milne, Professor für Hämatologie in Oxford, und Nick Crump, der jetzt unabhängiger Forscher in London ist. Wir schnell
erkannte, dass unsere Kompetenzen zusammenpassen und wir im PA-Bereich wichtige Entdeckungen machen können. Aus diesem Grund starteten wir ein Projekt zur Untersuchung der Auswirkungen von Propionat auf die proteinbasierten Gerüste, die die DNA enthalten. Diese Strukturen, Histone genannt, regulieren die Aktivität von Genen, Umschalten dieser zwischen einem „Ein“- und einem „Aus“-Zustand. Wir fanden heraus, dass von PA betroffene Mäuse tiefgreifende Veränderungen in Genen erfahren, die für die Herzkontraktion relevant sind. Somit, Wir haben gezeigt, dass es sich um eine Erkrankung eines bestimmten Gens handelt (here, kodiert für Propionyl-CoA-Carboxylase) verursacht eine Vielzahl sekundärer Veränderungen in der Genexpression: ein neues Paradigma bei Erbkrankheiten. Die Experimente zur Untersuchung von DNA-Gerüsten sind komplex und teuer, aber wir haben es geschafft
Verfolgen Sie sie mit Hilfe von PAF.
Wissenschaftliche Bemühungen sind darauf ausgelegt, hypothesengeleitet zu sein, aber viele (zu viele?) Entdeckungen entstehen durch Zufall. Dies ist beides eine Quelle der Frustration, wegen dem
Wahrnehmung, dass gute Dinge durch Zufall geschehen, und Aufregung, denn wenn Entdeckungen passieren, sie bereiten viel Freude. Die sorgfältige Laborarbeit von KC führte zu der erstaunlichen Entdeckung, dass die Herzen männlicher PA-Mäuse weniger stark betroffen sind als die weiblichen. Dies ist überraschend, da beide Geschlechter den gleichen genetischen Defekt tragen. Wir halten das für wichtig
denn es deutet darauf hin, dass männliche Mäuse über einen Schutzmechanismus verfügen müssen, der bei weiblichen fehlt. Die Nutzung dieses natürlich vorkommenden Phänomens könnte die Grundlage für neue Therapien für Menschen bilden, die von PA betroffen sind. Beispielsweise, ob männliche PA-Mäuse über ein Mittel zur Reduzierung der Propionat-Toxizität verfügen, Wir wollen wissen, was dieser Mechanismus ist, und wie wir es können
Implementierung bei PA-Patienten.
Unsere Entdeckung entstand durch den Vergleich der Genexpressionsreaktionen auf PA bei männlichen und weiblichen Mäusen mithilfe einer Technologie namens RNAseq. Diese Methode zählt die Anzahl
„Botschaften“ von Genen, die die Zelle anweisen, Proteine herzustellen. Einige dieser Meldungen werden fälschlicherweise ausgegeben, da sie für Proteine kodieren, die nicht hergestellt werden sollten, oder in der falschen Menge hergestellt werden. Wir beobachteten, dass abweichende Veränderungen im Nachrichtenpegel bei weiblichen Mäusen häufiger auftraten. Mit Tom und Nick, Wir haben dies mit der Art und Weise in Verbindung gebracht, in der
Propionat beeinflusst Histone chemisch. Von PA betroffene weibliche Mäuseherzen wiesen höhere Werte der reaktiven Form von Propionat auf, namens Propionyl-CoA. Mit einer Technik namens
Chromatin-Immunpräzipitation, Wir fanden heraus, dass weibliche Mäuse unter schwerwiegenderen chemischen Veränderungen der Histone litten, was dazu führt, dass ihre Herzen sich darauf einlassen
oben erwähnte Veränderungen der Genexpression. Im Einklang mit diesen grundlegenden Veränderungen auf molekularer Ebene, Wir fanden heraus, dass die Herzkontraktion bei weiblichen PA-Mäusen stärker beeinträchtigt war.
Wir wollten verstehen, wie männliche PA-Mäuse ihre Schutzwirkung erzielen. Um das zu erwähnen, Wir haben unsere Proben zur Analyse durch unseren Kollegen in Oxford aufbereitet, James
McCullagh. James bietet Zugriff auf eine Methode, sogenannte Metabolomik, welches jeden wichtigen Metaboliten im Herzen misst, und ermöglicht es uns, nach Mustern zu suchen. Das ist normalerweise sehr
teuer im Betrieb, und wir sind seinem Team dankbar, dass es uns Zeit für sein Setup gegeben hat. Die Daten von James bestätigten, dass weibliche Mäuse kanonisch stärkere Veränderungen der Metaboliten aufwiesen
mit PA verbunden. Dieselben Daten enthüllten etwas Rätselhaftes: dass eine bestimmte Substanzklasse bei Männern häufiger vorkommt als bei Frauen. Wir waren überrascht, weil
Diese Stoffe galten bisher als eher inert. Jedoch, Weitere Messungen zeigten, dass diese mit Männern assoziierten Substanzen alles andere als inerte Unbeteiligte sind: Sie
könnte erklären, warum männliche Mäuse einen gewissen Schutz vor PA haben. Diese Substanzen sind, Tatsächlich, ein Reservoir an Aminosäuren, das überschüssiges Propionat absorbieren kann. Das bedeutet, dass
Der Propionatspiegel kann durch diesen schützenden „Schwamm“ gepuffert werden und die Krankheitslast verringern.
So far, Wir stellten die Arbeit bei Treffen in Berlin und Budapest vor. Für seinen wissenschaftlichen Vortrag gewann KC sogar einen Preis! Wir bereiten derzeit ein Manuskript zur Veröffentlichung in einem wissenschaftlichen Magazin vor
journal. Unser nächster Schritt besteht darin, diesen Weg genauer zu untersuchen, zuerst bei Mäusen, und dann bei PA-Patienten. So werden wir die PAF-Mittel verwenden. Unser Plan für das kommende Jahr ist es, dieses Puffersystem zu charakterisieren, und nach Möglichkeiten suchen, es zu einer höheren Geschwindigkeit zu zwingen, damit Propionat entfernt wird, bevor es Schaden anrichten kann. Dies ist ein erster, aber notwendiger Schritt, um die wissenschaftliche Gemeinschaft davon zu überzeugen, dass unsere Hypothese gültig ist und dass weitere Bemühungen zur Suche nach Behandlungen auf der Grundlage der „Propionatschwamm“-Idee gerechtfertigt sind. Der Grund, warum wir diesbezüglich optimistisch sind, Dies liegt daran, dass der Propionatpuffer durch Ernährungsumstellungen aktiviert werden könnte, statt Gentherapie. Dies ist wichtig, da nicht alle PA-Patienten für eine Gentherapie in Frage kommen, auch in klinischen Studien. Diätbasierte Behandlungen haben oft einen beschleunigten Weg zur Genehmigung durch die Behörden.
Last year, Wir freuten uns, ein Projekt mit einem in Oxford ansässigen Unternehmen namens EVOX Therapeutics zu starten, das Möglichkeiten entwickelt, Medikamente mithilfe kleiner Partikel an Zellen zu transportieren,
sogenannte Exosomen, die der Körper auf natürliche Weise produziert. Wir haben unsere Ideen zu PA vorgestellt, und das Unternehmen freute sich über die Zusammenarbeit. Das war ein Durchbruch für uns, Weil
Die Unterstützung der Industrie ist unerlässlich, um unsere Forschung zur Marktreife zu bringen. Zum Glück hat das wunderbare Team von EVOX unsere Ideen unglaublich unterstützt. In naher Zukunft, Wir hoffen, gute Nachrichten über bessere Möglichkeiten zu liefern, Medikamente bei PA-Patienten direkt dorthin zu bringen, wo sie benötigt werden.
Die Vorstellung von Forschung als Dienstleistung ist Teil des Wesens, das mich zum Wissenschaftler macht, Ich bin auch realistisch, was die Herausforderungen angeht, denen wir gegenüberstehen, damit die Forschung funktioniert.
Wissenschaft ist ein Mannschaftssport, bei dem es darauf ankommt, die klügsten Köpfe zu halten. Wissenschaftler verbringen viele Stunden im Labor, Angesichts der Aussichten auf viele gescheiterte Experimente, flankiert von Momenten der
Euphorie, wenn die Dinge wie erwartet funktionieren (oder noch besser … wenn etwas Überraschendes passiert). Today, Viele unserer klügsten Wissenschaftler können ihre Ambitionen nicht fortsetzen, weil
wegen fehlender Finanzierung. Ihre Beiträge machen einen Unterschied. Auch wenn ein Projekt nicht hält, was es auf dem Papier verspricht, es hat immer noch das höchste Ausbildungsniveau ermöglicht
Wissenschaftler, die weiterhin aktuelle Probleme verfolgen werden, die sich auf unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden auswirken. Seltene Krankheiten sind, Leider, stehen auf der Prioritätenliste der ohnehin schon überlasteten nationalen und internationalen Förderagenturen ganz unten. Organisationen wie PAF spielen eine wesentliche Rolle bei der Bereitstellung von Finanzierungsmöglichkeiten, die es sonst nicht gäbe. Wir hoffen, dass wir neue Denkweisen über PA aufzeigen, Wir können mehr Aufmerksamkeit von großen Geldgebern auf den Bereich der organischen Azidämien lenken.
Dank der tapferen Bemühungen der PAF-Familien, Vorstandsmitglieder, volunteers, and donors, Diese Forschung war möglich. Danke für Ihre Unterstützung, und blieb dran.
Für weitere Informationen können Sie uns gerne kontaktieren.
Pawel Swietach
Professor für Physiologie
Abteilung für Physiologie, Anatomie &Ampere; Genetik
Universität von Oxford