Guofang Zhang, 博士, Duke University

“丙酰辅酶A和丙酰调解患者的丙酸血症心脏并发症”

三月更新 2023

心脏病在丙酸血症患者中的患病率很高 (PA). 病理机制在很大程度上仍然未知, 特别是由于慢性发展的性质. 仅通过 PCC 突变, propionyl-CoA carboxylase (PCC) 酶活性或血浆或尿液中的急性代谢变化，因为心脏表型之间没有很强的相关性 (疾病的严重程度) 和基因型, 从临床病例中观察到代谢失代偿或残余酶活性.

不同链长的脂肪酸是心脏的主要燃料. 我们之前的数据表明，丙酸而非氨基酸是强心丙酰辅酶 A 的主要来源. 此外, PCC 的缺乏减少了微生物组衍生的丙酸盐的肝脏处理并促进了奇数链脂肪酸的合成, 两者都对心脏施加代谢压力. 源自丙酸和奇数链脂肪酸的丙酰辅酶 A 积累可中断心脏能量代谢. 根据我们最近的缺血研究，低 ATP 进一步抑制丙酰辅酶 A 羧化. 能量代谢受损和丙酰辅酶A积累形成恶性循环.

在 PAF 的第三年赠款支持下, 我们将与 Eva Richard Rodríguez 博士和 Lourdes R 博士合作. 马德里自治大学 Desviat 关于 PCCA 中的能量代谢- or PCCB- 来自人类患者的 iPSC 心肌细胞通过稳定同位素分析发生改变, 特别是在丙酸和奇数链脂肪酸的压力下. 另一个目标是通过针对丙酸和奇数链脂肪酸代谢来改善心脏能量代谢.

更新八月 2020

心脏疾病是常与丙酸血症相关的并发症之一 (PA). 了解病理机制对于预防并发症的发生至关重要. 我们以前的研究表明，丙酰辅酶A的积累会抑制脂肪酸的代谢，而脂肪酸是心脏能量的主要燃料. 燃油开关灵活性的丧失可能会干扰心脏能量的代谢，并可能导致心脏并发症，尤其是在各种压力下. 我们的研究是由PAF资助的，旨在研究PA所致心肌​​病的病理机制。 2019. 在这一年 1 PAF奖, 我们开始绘制心脏中丙酰辅酶A的代谢来源. 出奇, 氨基酸 (异亮氨酸, threonine, methionine, 缬氨酸) 已知是丙酰基辅酶A底物的蛋白质和蛋白质对心脏中丙酰基辅酶A产生的贡献可忽略不计. 但, 我们的数据不排除这些氨基酸对其他器官中丙酰辅酶A产生实质性贡献的可能性, 像肝脏. 循环丙酸酯是心脏丙酰辅酶A的主要来源. 这也符合以下观点：心脏更喜欢脂肪酸，包括短链脂肪酸作为能量底物. 多于 99% 来自微生物组的丙酸酯在健康啮齿动物中首次通过肝脏时被有效地去除/代谢. 因此, 肝后丙酸循环维持在非常低的水平. PCC的缺乏会削弱肝脏处置丙酸盐的能力并增加循环丙酸盐的水平, 加剧心脏中丙酰辅酶A的积累. 我们的结果表明，肝脏在维持有效的心脏能量代谢中具有“代谢过滤”作用.

为了了解PA引起的心脏并发症的病理机制, PA介导的心脏并发症模型至关重要. 在一年中 2 PAF奖, 在进行病理机制研究之前，我们将首先开发并确认具有心脏并发症的小鼠模型. 与博士合作. 迈克尔·巴里, 我们将表征心脏功能和Pcca的代谢表型-/-(A138T) 由Dr创建的PA动物模型的小鼠. 迈克尔·巴里. 我们将通过Pcca诱发心脏并发症-/-(A138T) 通过饮食或压力使小鼠（如有必要）. After that, 我们将使用稳定的基于同位素的代谢通量和RNA-Seq方法研究心脏能量代谢如何受到干扰. 此外, 我们将进一步研究心脏中丙酰肉碱的扩张如何消耗心脏的乙酰肉碱, 乙酰辅酶A缓冲液, 并影响心脏急性能量需求. 我们研究的长期目标是找到心脏丙酰辅酶A代谢的治疗靶点，以减轻与PA相关的心脏并发症.