PAF Awards $49,953 新的研究资助 2021
PI: 帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach）, 生理学教授, 生理学系, 解剖学 & 遗传学, 牛津大学, 英国
“丙酸血症中异常的蛋白质丙酰化和明显的组蛋白标记: 心脏病的新疾病机制和危险因素”
我们内心的挑战——以正确的顺序和足够的力量收缩和放松——是艰巨的. 这个机械问题的优雅生物学解决方案是一个器官，它可以泵出数百万升的血液来维持生命几十年. 但, 一个人的生活质量和跨度与心脏健康密切相关. 感谢科学突破, 现在有更好的治疗心脏病的方法, 让患者活得更长久、更幸福. 我们在牛津大学英国心脏基金会卓越研究中心的目标是确保科学进步解决广泛的疾病, 不论其发生率.
心脏问题常见于丙酸血症 (PA). 可悲的是, 扩张型心肌病和长 QT 综合征通常是导致儿童死亡的原因. 为了治疗和预防这些心脏问题, 我们必须首先了解潜在的机制. 一旦描述了这些过程, 我们的目标是确定药物或干预措施的目标. 我们相信这一雄心是可以实现的，这要归功于关于心脏的丰富知识以及批准用于治疗各种其他心脏病的大量药物. 许多这些药物可以“重新用于” PA 相关疾病, 给许多家庭带来及时治疗的希望.
对于这个由PAF资助的项目, 我们已经组建了一个科学家联盟，他们渴望将他们的专业知识用于研究 PA. 我实验室的专长是在酸碱紊乱背景下的心脏细胞生理学. 牛津大学表观遗传学副教授汤姆·米尔恩（Tom Milne）加入了我们, 霍尔格·克雷默（Holger Kramer）, 蛋白质组学专家, 和史蒂夫·克里瓦维奇（Steve Krywawych）, 伦敦大奥蒙德街医院首席生物化学家. 可用于该项目的资源和设施包括PA的鼠标模型, 由Michael Barry和Lourdes Desviat提供, 从细胞到器官水平表征心脏功能的方法, 以及测量蛋白质和基因水平的变化. 这种跨学科但重点突出的方法使我们能够确定 PA 治疗的潜在目标. 的确, 我们的初步发现指向一种这样的酶, 这个项目的目的是测试和验证我们的假设.
PA与主要的代谢变化有关, 这些物质中的许多不仅仅是事件链中的中间体, 但可以具有强大的生物学作用，这些作用并不总是可以凭直觉预测. 我们的项目将研究丙酸盐的积累如何通过导致 DNA 支架的化学反应影响心脏基因 (称为组蛋白) “打开”正常情况下不应在健康心脏中表达的基因. 很多基因都会受到影响, 但有些与心脏病更密切相关. 确定这些先导基因后, 我们将测试在何种程度上可以阻止这些疾病的治愈. 在平行下, 我们将研究丙酸酯是否还能与细胞中的其他靶标反应, 例如支持收缩的蛋白质. 的确, 我们的工作表明，一个有前途的研究途径与所谓的激励-收缩耦合有关。, 将心脏电转化为机械反应的过程.
我们很高兴成为PA研究大家庭的一员，并希望借此机会邀请患者, 照顾者, 和我们实验室的支持者进行参观.
更新 8/2022 – 总结报告
丙酸血症中异常的蛋白质丙酰化和独特的组蛋白标记: 新的疾病机制和风险因素
心脏病
最终报告 - 八月 2022
PI: 帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach） (牛津大学)
用于传播的非机密报告
丙酸血症患者 (PA) 存在代谢物水平紊乱, 尤其是丙酸盐. 这个小 (三碳) 分子正常产生
来自饮食中物质的分解, 例如支链氨基酸和奇数脂肪酸. In PA, 但, 负责丙酸盐加工的基因是
因遗传突变而失活. 长期以来的观点认为，随之而来的生化环境是造成 PA 受影响的多个器官功能障碍的原因.
了解心脏在 PA 中如何受到影响尤为重要, 因为许多儿童死亡与心脏病有关. 但, 精确的机制
将代谢紊乱与 PA 中的心脏病联系起来尚不清楚. 如果没有这些详细信息, 以前很难提出新的治疗方法和改善疾病管理
可行的基因疗法可用. Moreover, 了解分子机制对心脏健康具有更广泛的影响, 因为丙酸盐的升高也已经
描述于其他疾病, 比如糖尿病.
我们 PAF 项目的目的是研究 PA 中的代谢紊乱如何通过所谓的翻译后修饰影响蛋白质, 即. 化学“编辑”
会影响他们的功能. 使用 PA 的鼠标模型, 我们证明了组蛋白, DNA的蛋白质支架, 在心脏中经历两种类型的改变: 丙酰化和乙酰化. 然后我们证明了这些行为如何影响心脏中的基因表达. 引人注目, 我们发现几个基因, 先前与心脏病有关, 在 PA 中异常激活, 我们推测抑制这种 PA 驱动的遗传反应可能会减轻患者经历的病理变化. 通过我们对 PA 小鼠模型的观察, 我们发现了一种新的生化途径，它提供了一种处理心脏中过量丙酸盐的替代方法. 该通路的激活与小鼠较轻的疾病表现相关. 我们假设该途径可用于治疗 PA 患者, 我们未来的直接目标是确定利用心脏中丙酸盐保护性水库的最佳方法.
总之, PAF 项目有 (一世) 使用代谢组学中最先进的方法，对丙酸如何影响心脏提供了新颖的机制见解, 转录组学,
染色质生物学, 和生理学, 和 (ii) 揭示了绕过 PA 患者突变酶的丙酸加工新途径.