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巴基斯坦空军补助金: “减轻丙酸血症心脏后果的新范例: 将过量的丙酸转移到心脏的 β-丙氨酸储存区”
资助期限: June 1, 2023 至五月 31, 2024
PI: 帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach）

进度报告

感谢您通过以下方式支持我们的研究 $50,000 补助支持员工时间, 消耗品, 和动物费用.

该项目有三个目标:

目的 1: 追踪 13C 标记的丙酸底物的掺入 (一世) 进入β-丙氨酸库, (ii) 作为典型的丙酸代谢物, 和 (三、) 作为雄性和雌性 PA 小鼠的丙酰化蛋白, 并将这些碳流与 PA 相关的基因读数联系起来;
目的 2: 将小鼠血浆 β-丙氨酸水平与心脏 β-丙氨酸库的大小联系起来, 并使用此信息来评估 PA 患者血清中 β-丙氨酸测量的预后价值;
目的 3: 测试刺激丙酸掺入培养的心肌细胞中 β-丙氨酸库的干预措施，并使用疾病相关的细胞读数来衡量其缓解 PA 病理的功效.

我们很高兴地报告所有领域的进展. 与长期研究计划一样, 一些工作正在进行中，但我们有完成时间表.

在目标下工作 1, 以及 Aim 的某些方面 2 和 3 发表在备受瞩目的出版物上:
“丙酸代谢紊乱通过增加组蛋白乙酰化和丙酰化引起心脏转录变化”
自然心血管研究. 2023 Dec;2(12):1221-1245

该文章的发表引起了业界的广泛关注，并引起了该杂志的社论. 我将在九月份在牛津举行的表观遗传学会议上展示这些结果. 其中一项成果是 β-丙氨酸可以改善丙酰辅酶 A 的加工并赋予一定程度的保护. 该论文的链接可以在这里找到:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500966/

如你所知, 我们寻求可能的工业合作来改进 PA 饮食, 利用我们的证据证明 β-丙氨酸的有益作用. 尽管我们努力, 有你的支持, 没有 PA 提供商, 包括 Nutricia/​​达能, 愿意与我们合作. 因此，我们在实验室进行了一项动物试验，以确保 β-丙氨酸的安全性和有效性.

这项工作完成了目标 3 并且正在进行中. 我们已经获得并保证了饮食, 并对动物进行为期 5 周的节食, 断奶后. 面临的挑战是，需要最少数量的基因敲除小鼠才能将其放入饮食经过修改的笼子中. 有些窝产不出足够的老鼠, 这就是为什么这些实验很难计划且执行缓慢. 下表总结了我们的进展:

动物组	样品 需要	样品 获得	估计的 完成时间
控制饮食	8	8	完全的
富含β-丙氨酸的饮食	8	4	十一月 2024
富含肌肽的饮食, β-丙氨酸衍生物	8	4	十一月 2024

我们很高兴地报告，到目前为止, 饮食是安全的, 因为它们不会减少小鼠的生长. 样品准备好后, 我们将能够评估他们在代谢和表观遗传学方面的结果.

另外对于目标 2, 我们一直在准备 β-丙氨酸的血浆检测. 现在已准备就绪，但正在等待血浆样本进行测试. 我们正在收集样本用于测量时间线. 我们的计划是收集配对的心脏和血浆样本, 然后处理这些数据以测量 β-丙氨酸和组蛋白修饰. 样本时间线如下:

Age	野生型 女性	野生型 男性	PA女	PA 坏
4 一周大	0 在......之外 4	0 在......之外 4	4 在......之外 4	3 在......之外 4
8 一周大	0 在......之外 4	0 在......之外 4	2 在......之外 4	4 在......之外 4
12 一周大	0 在......之外 4	0 在......之外 4	4 在......之外 4	4 在......之外 4

由于繁殖更简单，野生型小鼠的样本采集将更容易完成, 我们预计这将在八月底完成 2024. 这项工作得到了两名博士后的支持, Eleanor Gill 和 Gul Simsek 的目标是在一月之前完成这项工作 2025.
我们现在与已完成的拨款之间存在差距 (五月结束 2024) 和下一个. 我们将能够从其他来源支持这一时期的研究. 样品准备好后, 我们将把这些发送给 Sophie Trefely 和 Steve Krywawych 进行处理, 我们的合作者.

作为项目的一部分, 我们还与一家名为 EVOX 的药物输送公司合作，寻找针对心脏的方法. 这项工作为外泌体找到了新途径, 小型送货车, 有选择地到达内心. 我们正在撰写本文以供出版，希望这可以帮助专门针对心脏的治疗.

感谢您的大力支持,

帕维尔·斯维塔奇（Pawel Swietach）