PAF Awards $49,953 Grant de cercetare nou în 2021
PI: Pawel Swietach, Profesor de fiziologie, Departamentul de Fiziologie, Anatomie & Genetica, Universitatea din Oxford, Anglia
„Propionilarea aberantă a proteinelor și semne distincte de histone în acidemia propionică: noi mecanisme de boală și factori de risc pentru boli cardiace ”
Provocarea pusă pe inimile noastre – să ne contractăm și să ne relaxăm într-o secvență corectă și cu forța adecvată – este formidabilă. Soluția biologică elegantă la această problemă mecanică este un organ care pompează milioane de litri de sânge pentru a susține viața timp de multe decenii.. Totuși, calitatea și durata vieții unei persoane sunt strâns legate de sănătatea cardiacă. Datorită descoperirilor științifice, sunt disponibile acum tratamente mai bune pentru bolile cardiace, permițând pacienților să trăiască o viață mai lungă și mai fericită. Scopul nostru la Centrul de Excelență în Cercetare al Fundației Britanice pentru Inimă de la Universitatea Oxford este să ne asigurăm că progresul științific se adresează unui spectru larg de tulburări., indiferent de incidența lor.
Problemele cardiace sunt frecvente în acidemia propionică (PA). Din nefericire, cardiomiopatia dilatată și sindromul QT lung sunt adesea cauza decesului în copilărie. Pentru a trata și preveni aceste probleme cardiace, trebuie mai întâi să înțelegem mecanismele de bază. Odată ce aceste procese sunt descrise, scopul nostru este de a identifica ținte pentru medicamente sau intervenții. Credem că această ambiție este realizabilă datorită cunoștințelor bogate despre inimă și a vastului repertoriu de medicamente aprobate pentru terapie în diverse alte afecțiuni cardiace.. Multe dintre aceste medicamente ar putea fi „reutilizate” pentru tulburările asociate PA, dând speranță multor familii pentru un tratament în timp util.
Pentru acest proiect finanțat de PAF, am adunat un consorțiu de oameni de știință care sunt dornici să-și dedice experiența studierii PA. Expertiza laboratorului meu este în fiziologia celulară cardiacă în contextul tulburărilor acido-bazice. Ni se alătură Tom Milne, care este profesor asociat în epigenetică la Oxford, Holger Kramer, un expert în proteomică, și Steve Krywawych, principal biochimist la Great Ormond Street Hospital din Londra. Resursele și facilitățile puse la dispoziția acestui proiect includ un model de mouse de PA, prin amabilitatea lui Michael Barry și Lourdes Desviat, metode de caracterizare a funcției cardiace de la celulă la nivelul organelor, precum și măsurători ale modificărilor la nivel de proteine și gene. Această abordare interdisciplinară, dar concentrată, ne permite să identificăm ținte potențiale pentru tratamentul PA. Intr-adevar, descoperirile noastre preliminare indică o astfel de enzimă, iar scopul acestui proiect este de a testa și valida ipoteza noastră.
AP este asociată cu modificări metabolice majore, și multe dintre aceste substanțe nu sunt doar intermediare într-un lanț de evenimente, dar poate avea acțiuni biologice puternice, care nu sunt întotdeauna intuitiv de prezis. Proiectul nostru va investiga modul în care acumularea de propionat afectează genele cardiace printr-o reacție chimică care provoacă schele ADN (numite histone) pentru a „deschide” gene care în mod normal nu ar trebui să fie exprimate într-o inimă sănătoasă. Multe gene vor fi afectate de acest lucru, dar unele sunt mai strâns legate de tulburarea cardiacă. După identificarea acestor gene plumb, vom testa măsura în care blocarea acestora ar putea fi curativă. În paralel, vom investiga dacă propionatul poate reacționa și cu alte ținte din celulă, precum proteinele care susțin contracția. Intr-adevar, munca noastră sugerează că o cale promițătoare pentru cercetare se referă la așa-numita cuplare excitație-contracție, un proces care transformă electricitatea cardiacă într-un răspuns mecanic.
Suntem încântați să facem parte din familia de cercetare PA și dorim să profităm de această ocazie pentru a invita pacienții, îngrijitori, și susținători la laboratorul nostru pentru o vizită.
Actualizați 8/2022 – Raport final
PROPIONILARE ABERANTĂ A PROTEINEI ȘI MARCHE DE HISTONE DISTINTE ÎN ACIDEMIA PROPIONICĂ: NOI MECANISME DE BOLĂ ŞI FACTORI DE RISC PENTRU
BOLI CARDIACA
Raport final – august 2022
PI: Pawel Swietach (Universitatea Oxford)
Raport neconfidențial pentru difuzare
Pacienți afectați de acidemia propionică (PA) prezente cu tulburări ale nivelului metaboliților, în special propionat. Acest mic (cu trei atomi de carbon) molecula este produsă în mod normal
de la descompunerea substanţelor din dietă, precum aminoacizii cu catenă ramificată și acizii grași cu număr impar. In PA, totuși, genele responsabile de procesarea propionatului sunt
inactivate de mutații moștenite. O viziune de lungă durată postulează că mediul biochimic care rezultă este responsabil pentru disfuncția mai multor organe afectate în PA..
Înțelegerea modului în care inima este afectată în PA este deosebit de importantă, deoarece multe decese din copilărie au fost legate de bolile cardiace. Totuși, mecanismul precis
legarea tulburărilor metabolice cu bolile de inimă în PA este neclară. Fără aceste informații detaliate, este dificil să propui noi cure și să îmbunătățești managementul bolii înainte
sunt disponibile terapii genetice viabile. Moreover, cunoașterea mecanismelor moleculare are un impact mai larg asupra sănătății cardiace, deoarece au fost și creșteri ale propionatului
descrise în alte boli, precum diabetul.
Scopul proiectului nostru PAF a fost de a investiga modul în care tulburările metabolice din PA afectează proteinele prin așa-numitele modificări post-translaționale., i.e. „editare” chimică
care le pot afecta funcțiile. Folosind un model de mouse de PA, am arătat că histones, schela proteică a ADN-ului, suferă două tipuri de modificări în inimă: propionilarea și acetilarea. Am demonstrat apoi modul în care aceste acțiuni afectează expresia genelor în inimă. Impresionant, am constatat că mai multe gene, implicat anterior în bolile cardiace, devin activate aberant în PA, și speculăm că atenuarea acestui răspuns genetic determinat de PA poate atenua modificările patologice experimentate de pacienți.. Prin observațiile noastre asupra modelului de șoarece al PA, am identificat o nouă cale biochimică care oferă un mijloc alternativ de procesare a excesului de propionat în inimă. Activarea acestei căi a fost asociată cu o prezentare a bolii mai puțin severă la șoareci. Emitem ipoteza că această cale ar putea fi exploatată terapeutic la pacienții cu PA, iar obiectivele noastre imediate pentru viitor sunt să identificăm cea mai bună abordare pentru exploatarea acestui rezervor de protecție pentru propionat din inimă..
În concluzie, proiectul PAF are (i) a oferit noi perspective mecanice asupra modului în care propionatul afectează inima folosind metode de ultimă generație în metabolomică, transcriptomica,
biologia cromatinei, si fiziologie, și (ii) a dezvăluit noi căi pentru procesarea propionatului care ocolesc enzimele mutante la pacienții cu PA.