PI: Pawel Swietach, Profesor de fiziologie, Departamentul de Fiziologie, Anatomie & Genetica, Universitatea din Oxford, Anglia
„Noua paradigmă în atenuarea consecințelor cardiace ale acidemiei propionice: deturnând excesul de propionat către depozitul de beta-alanină al inimii”.
În primăvara lui 2023, PAF a acordat un nou grant de $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024
Ce ne pot spune șoarecii PA despre noile modalități de atenuare a toxicității propionatului în inimă?
Mulțumită sprijinului generos al Fundației Acidemie Propionică, laboratorul nostru de cercetare din Oxford, UK, sa alăturat eforturilor globale de a găsi noi tratamente pentru propionic
acidemia (PA). Sunt încântat să raportez asta la începutul acestui an, propunerea noastră pentru continuarea proiectului a fost finanțată. În numele grupului meu, Vreau să mulțumesc consiliului de conducere PAF și donatorilor pentru sprijinul acordat.
Acest articol vă oferă câteva informații despre realizările noastre recente și planurile de viitor. Grupul nostru a devenit interesat de PA din jur 2015, când ne-am dat seama că noastre
expertiza în cercetarea cardiacă ar putea ajuta familiile afectate de PA. Ca om de știință, Cred că munca noastră este un serviciu pentru comunitate, și, prin urmare, este obligația noastră să ajungem la cei care ar putea beneficia de cunoștințele noastre științifice. Pentru multi ani, am studiat efectele acidității asupra inimii în contextul mai larg al bolilor cardiace, precum ischemia și hipertrofia. Ne-am gândit că următorii pași ar trebui să ia în considerare ce se întâmplă în formele rare de acidoză care apar din tulburările metabolice moștenite.. Dintre acidemia organică, am simțit că putem contribui la studiul AP, deoarece anionul organic care se acumulează (propionat) a avut acțiuni puternice alături de aciditate. Ne-am conectat cu CLIMB, o asociație din Marea Britanie care sprijină familiile afectate de erori înnăscute ale metabolismului, pentru a înțelege cum ne putem folosi expertiza pentru a aborda unele dintre problemele presante cu care se confruntă pacienții cu PA. CLIMB a oferit fonduri de bază care au început cercetările noastre și ne-au pus în legătură cu colegii de la Spitalul Great Ormond Street, unde mulți copii afectați de boli rare primesc tratament.. Finanțarea de la CLIMB ne-a permis să colectăm date pilot, care a stat la baza unei propuneri de proiect de cercetare doctorală. Un candidat la doctorat, Parcul KC, a preluat acest proiect, în ciuda tuturor riscurilor percepute asociate studierii bolilor rare. KC a întreprins eforturi eroice pentru a caracteriza efectele propionatului asupra inimii. Rezultatele au fost promițătoare și am decis să facem o altă investiție strategică: aducerea unui model de mouse de PA la Oxford cu ajutorul lui Michael A. Barry în SUA și Lourdes Desviat în Spania. Această conexiune a fost posibilă datorită PAF! Întreținerea șoarecilor este foarte costisitoare, dar costul a fost bine justificat pe baza calității datelor colectate de KC.
Următoarea etapă a fost colaborarea noastră cu Tom Milne, care este profesor de hematologie la Oxford, și Nick Crump, care este acum cercetător independent la Londra.. Noi repede
am realizat că abilitățile noastre se potrivesc și că putem face descoperiri importante în domeniul AP. Așa ne-am angajat într-un proiect pentru a studia efectele propionatului asupra schelelor pe bază de proteine care dețin ADN-ul. Aceste structuri, numite histone, reglează activitatea genelor, comutarea acestora între starea „pornit” și „oprit”.. Am descoperit că șoarecii afectați de PA suferă modificări profunde ale genelor care sunt relevante pentru contracția cardiacă. Prin urmare, am arătat că o boală a unei anumite gene (here, care codifică propionil CoA carboxilază) provoacă o multitudine de modificări secundare în expresia genelor: o nouă paradigmă în bolile moștenite. Experimentele care studiază schelele ADN sunt complexe și costisitoare, dar am putut
urmăriți-le cu ajutorul PAF.
Eforturile științifice sunt concepute pentru a fi bazate pe ipoteze, dar multe (prea multe?) descoperirile apar din serendipitate. Aceasta este atât o sursă de frustrare, din cauza
percepția că lucrurile bune se întâmplă întâmplător, și emoție, pentru că atunci când se întâmplă descoperiri, aduc multă bucurie. Munca meticuloasă de laborator a KC a condus la o descoperire izbitoare că inimile șoarecilor masculi PA sunt mai puțin afectate decât cele ale femelelor.. Acest lucru este surprinzător deoarece ambele sexe poartă același defect genetic. Credem că acest lucru este important
deoarece sugerează că șoarecii masculi trebuie să aibă un fel de mecanism de protecție care lipsește la femele. Exploatarea acestui fenomen natural ar putea sta la baza unor noi terapii pentru persoanele afectate de AP.. For example, dacă șoarecii masculi PA au un mijloc de reducere a toxicității propionatului, vrem să știm care este acest mecanism, si cum putem
implementați-l la pacienții cu PA.
Descoperirea noastră a apărut prin compararea răspunsurilor expresiei genelor la PA la șoareci masculi și femele folosind tehnologia numită RNAseq. Această metodă numără numărul de
„mesaje” emise de gene care instruiesc celula să producă proteine. Unele dintre aceste mesaje sunt emise eronat, deoarece codifică proteine care nu ar trebui făcute, sau sunt făcute în cantitate greșită. Am observat că schimbările aberante ale nivelului de mesaj au fost mai răspândite la șoarecii femele. Cu Tom și Nick, am legat acest lucru de modul în care
propionatul afectează chimic histonele. Inimile de șoarece femele afectate de PA au avut niveluri mai ridicate ale formei reactive de propionat, numit propionil-CoA. Folosind o tehnică numită
imunoprecipitarea cromatinei, am descoperit că șoarecii femele au suferit modificări chimice mai severe ale histonelor, ceea ce face ca inimile lor să se angajeze în
modificările expresiei genice menționate mai sus. În concordanță cu aceste schimbări fundamentale la nivel molecular, am descoperit că contracția cardiacă a fost compromisă mai semnificativ la șoarecii PA femele.
Am vrut să înțelegem cum șoarecii masculi PA își ating efectul protector. Pentru a aborda acest lucru, ne-am procesat mostrele pentru analiza de către colegul nostru de la Oxford, James
McCullagh. James oferă acces la o metodă, numită metabolomică, care măsoară fiecare metabolit major din inimă, și ne permite să căutăm modele. Acest lucru este în mod normal foarte
scump de rulat, și suntem recunoscători echipei sale pentru că ne-a acordat timp pentru configurația lui. Datele lui James au confirmat că șoarecele femele au avut schimbări mai profunde ale metaboliților în mod canonic
asociat cu PA. Aceleași date au scos la iveală ceva surprinzător: că o anumită clasă de substanţe apare mai abundentă la bărbaţi decât la femele. Am fost surprinși pentru că
aceste substanțe au fost considerate până acum mai degrabă inerte. Totuși, măsurători suplimentare au arătat că aceste substanțe asociate bărbaților sunt departe de a fi observatori inerți: ei
poate explica de ce șoarecii masculi au un grad de protecție împotriva PA. Aceste substanțe sunt, de fapt, un rezervor de aminoacizi care poate absorbi excesul de propionat. Aceasta înseamnă că
Nivelurile de propionat pot fi tamponate de acest „burete” protector și pot reduce povara bolii.
So far, am prezentat lucrarea în cadrul întâlnirilor de la Berlin și Budapesta. KC a câștigat chiar și un premiu pentru discursul său științific! Pregătim acum un manuscris pentru publicare într-un mediu științific
journal. Următorul nostru pas este să studiem această cale în detaliu, mai întâi la șoareci, și apoi la pacienții cu PA. Așa vom folosi finanțarea PAF. Planul nostru pentru anul viitor este de a caracteriza acest sistem tampon, și să caute modalități de a-l forța să funcționeze la un ritm sporit, astfel încât propionatul să fie curăţat înainte de a provoca daune. Acesta este un prim, dar necesar, pentru a convinge comunitatea științifică că ipoteza noastră este validă și că eforturile suplimentare de a căuta tratamente bazate pe ideea „buretelui propionat” sunt justificate.. Motivul pentru care suntem optimiști în acest sens, se datorează faptului că tamponul propionat ar putea fi activat prin modificări ale dietei, mai degrabă decât terapia genică. Acest lucru este important deoarece nu toți pacienții cu PA se califică pentru terapia genică, chiar și în studiile clinice. Tratamentele bazate pe dietă au adesea o cale accelerată de aprobare de către autorități.
Last year, am fost încântați să începem un proiect cu o companie cu sediul la Oxford numită EVOX Therapeutics, care dezvoltă modalități de a furniza medicamente către celule folosind particule mici.,
numiti exozomi, care sunt produse în mod natural de organism. Ne-am prezentat ideile despre PA, and the company was happy to collaborate. Aceasta a fost o descoperire pentru noi, deoarece
sprijinul din partea industriei este esențial pentru a ne progresa cercetarea către piață. Din fericire, echipa minunată de la EVOX ne-a susținut incredibil ideile. In viitorul apropiat, sperăm să oferim vești bune despre modalități mai bune de livrare a medicamentelor direct acolo unde sunt necesare la pacienții cu PA.
În timp ce noțiunea de cercetare ca serviciu face parte din materialul care mă face să fiu om de știință, De asemenea, sunt realist cu privire la provocările cu care ne confruntăm pentru a face cercetarea să funcționeze.
Știința este un sport de echipă care se bazează pe păstrarea celor mai străluciți oameni. Oamenii de știință dedică multe ore în laborator, înfruntându-se cu perspectivele multor experimente eşuate flancate de momente de
euforie atunci când lucrurile funcționează conform așteptărilor (sau chiar mai bine... când se întâmplă ceva surprinzător). Today, mulți dintre cei mai străluciți oameni de știință ai noștri nu își pot continua ambițiile pentru că
a lipsei de finanțare. Contribuțiile tale fac diferența. Chiar dacă un proiect nu livrează ceea ce promite pe hârtie, încă a permis cel mai înalt nivel de pregătire pentru
oameni de știință care vor continua să urmărească problemele în timp util care ne afectează sănătatea și bunăstarea. Bolile rare sunt, din pacate, scăzut pe lista de priorități a agențiilor de finanțare naționale și internaționale deja întinse. Organizații precum PAF joacă un rol esențial în oferirea de oportunități de finanțare care altfel nu ar exista. Sperăm că prin semnalarea unor noi moduri de a gândi despre PA, putem atrage mai multă atenție de la marii finanțatori către zona acidemilor organice.
Datorită eforturilor curajoase depuse de familiile PAF, membrii Consiliului de administrație, volunteers, and donors, această cercetare a fost posibilă. Iti multumesc pentru sprijin, și a rămas la curent.
Vă rugăm să nu ezitați să ne contactați pentru mai multe informații.
Pawel Swietach
Profesor de fiziologie
Departamentul de Fiziologie, Anatomie & Genetica
Universitatea din Oxford