Guofang Zhang, PhD, Duke University
“Propionil-CoA e propionilcarnitina mediar complicações cardíacas em pacientes com acidemia propiónico”
atualização de março 2023
A doença cardíaca tem alta prevalência entre os pacientes com acidemia propiônica (PA). O mecanismo patológico permanece amplamente desconhecido, particularmente devido à natureza do desenvolvimento crônico. É um desafio predizer o desenvolvimento de doenças cardíacas em pacientes com PA simplesmente pela PCC mutações, propionyl-CoA carboxylase (PCC) atividade enzimática ou alterações metabólicas agudas no plasma ou na urina porque não há forte correlação entre o fenótipo cardíaco (gravidade da doença) e genótipo, descompensações metabólicas ou atividade enzimática residual foram observadas nos casos clínicos.
Ácidos graxos com vários comprimentos de cadeia são os principais combustíveis para o coração. Nossos dados anteriores demonstraram que o propionato, em vez dos aminoácidos, é a principal fonte de propionil-CoA cardíaco. In addition, a deficiência de PCC reduz a eliminação hepática de propionato derivado do microbioma e promove a síntese de ácidos graxos de cadeia ímpar, ambos impõem estresse metabólico ao coração. O acúmulo de propionil-CoA derivado do propionato e ácidos graxos de cadeia ímpar pode interromper o metabolismo energético cardíaco. O baixo ATP inibe ainda mais a carboxilação de propionil-CoA, de acordo com nosso recente estudo de isquemia. O metabolismo energético prejudicado e o acúmulo de propionil-CoA formam um círculo vicioso.
Com um subsídio de terceiro ano do PAF, vamos colaborar com os Drs. Eva Richard Rodríguez e Lourdes R. Desviat da Universidade Autónoma de Madrid sobre como o metabolismo energético na PCCA- or PCCB- iPSC-cardiomiócitos derivados de pacientes humanos são alterados por análise de isótopos estáveis, particularmente sob o estresse de propionato e ácidos graxos de cadeia ímpar. Outro objetivo é melhorar o metabolismo da energia cardíaca, visando o metabolismo do propionato e dos ácidos graxos de cadeia ímpar.
Atualizar agosto 2020
A doença cardíaca é uma das complicações frequentemente associadas à acidemia propiônica (PA). Compreender o mecanismo patológico é essencial para prevenir o desenvolvimento de complicações. Nossa pesquisa anterior mostrou que o acúmulo de propionil-CoA inibe o metabolismo de ácidos graxos, que é um importante combustível para a energia cardíaca. A perda da flexibilidade da troca de combustível pode interferir no metabolismo energético cardíaco e potencialmente desenvolver complicações cardíacas, particularmente sob vários estresses. Nossa pesquisa foi financiada pelo PAF para investigar o mecanismo patológico da cardiomiopatia associada à AP em 2019. No ano 1 do prêmio PAF, começamos a mapear a fonte metabólica de propionil-CoA no coração. Surpreendentemente, os aminoácidos (isoleucina, threonine, methionine, valina) e proteínas que são conhecidas como substratos de propionil-CoA têm contribuição insignificante para a produção de propionil-CoA no coração. Contudo, nossos dados não excluem a possibilidade de que esses aminoácidos contribuam substancialmente para a produção de propionil-CoA em outros órgãos, como fígado. O propionato circulante é uma fonte importante de propionil-CoA cardíaco. Também se encaixa na observação de que o coração prefere ácidos graxos, incluindo ácidos graxos de cadeia curta, como substratos energéticos.. Mais do que 99% propionato originário do microbioma é eficientemente removido/metabolizado em sua primeira passagem pelo fígado em roedores saudáveis. Therefore, propionato circulante mantém-se em nível muito baixo após o fígado. A deficiência de PCC atenua a capacidade hepática de eliminar propionato e aumenta o nível de propionato circulante, que exacerba o acúmulo de propionil-CoA no coração. Nossos resultados mostram o papel de “filtragem metabólica” do fígado na manutenção do metabolismo energético cardíaco eficiente.
Para entender o mecanismo patológico da complicação cardíaca associada à AP, um modelo de complicação cardíaca mediada por PA é essencial. No ano 2 do prêmio PAF, primeiro desenvolveremos e confirmaremos um modelo de camundongo com complicação cardíaca antes do estudo do mecanismo patológico. Com a colaboração do Dr.. Michael Barry, caracterizaremos a função cardíaca e o fenótipo metabólico da Pcca-/-(A138T) rato que é um modelo animal PA criado pelo Dr.. Michael Barry. Vamos induzir complicação cardíaca com Pcca-/-(A138T) camundongos por dietas ou estresses se for necessário. After that, examinaremos como o metabolismo energético cardíaco é perturbado usando fluxo metabólico baseado em isótopos estáveis e abordagens RNA-Seq. Além disso, investigaremos ainda como a expansão da propionilcarnitina no coração poderia esgotar a acetilcarnitina cardíaca, tampão acetil-CoA, e afeta a demanda aguda de energia cardíaca. O objetivo de longo prazo de nossa pesquisa é encontrar um alvo terapêutico no metabolismo cardíaco de propionil-CoA para mitigar as complicações cardíacas associadas à AP.