Guo-Fang Zhang, PhD

Duke University, Durham NC, USA

A doença cardíaca tem alta prevalência entre os pacientes com acidemia propiônica (PA). O mecanismo patológico permanece amplamente desconhecido, particularmente devido à natureza do desenvolvimento crônico. É um desafio prever o desenvolvimento de doenças cardíacas em pacientes com PA simplesmente pelas mutações do PCC, propionyl-CoA carboxylase (PCC) atividade enzimática ou alterações metabólicas agudas no plasma ou na urina porque não há forte correlação entre o fenótipo cardíaco (gravidade da doença) e genótipo, descompensações metabólicas ou atividade enzimática residual foram observadas nos casos clínicos.

Ácidos graxos com vários comprimentos de cadeia são os principais combustíveis para o coração. Nossos dados anteriores demonstraram que o propionato, em vez dos aminoácidos, é a principal fonte de propionil-CoA cardíaco. In addition, a deficiência de PCC reduz a eliminação hepática de propionato derivado do microbioma e promove a síntese de ácidos graxos de cadeia ímpar, ambos impõem estresse metabólico ao coração. O acúmulo de propionil-CoA derivado do propionato e ácidos graxos de cadeia ímpar pode interromper o metabolismo energético cardíaco. O menor
ATP inibe ainda mais a carboxilação de propionil-CoA, de acordo com nosso recente estudo de isquemia. O metabolismo energético prejudicado e o acúmulo de propionil-CoA formam um círculo vicioso.

Com um subsídio de terceiro ano do PAF, vamos colaborar com os Drs. Eva Richard Rodríguez e Lourdes R. Desviat da Universidade Autónoma de Madrid sobre como o metabolismo energético na PCCA- or PCCB- iPSC-cardiomiócitos derivados de pacientes humanos são alterados por análise de isótopos estáveis, particularmente sob o estresse de propionato e ácidos graxos de cadeia ímpar. Outro objetivo é melhorar o metabolismo da energia cardíaca, visando o metabolismo do propionato e dos ácidos graxos de cadeia ímpar.