PAF Awards $49,953 Nova Bolsa de Pesquisa em 2021
PI: Pawel Swietach, Professor de fisiologia, Departamento de Fisiologia, Anatomia & Genetics, Universidade de Oxford, Inglaterra
“Propionilação de proteína aberrante e marcas distintas de histonas na acidemia propiônica: novos mecanismos de doença e fatores de risco para doença cardíaca ”
O desafio colocado em nossos corações – contrair e relaxar em uma sequência correta e com força adequada – é formidável. A solução biológica elegante para este problema mecânico é um órgão que bombeia milhões de litros de sangue para sustentar a vida por muitas décadas. Contudo, a qualidade e a duração da vida de uma pessoa estão fortemente ligadas à saúde cardíaca. Graças aos avanços científicos, melhores tratamentos estão agora disponíveis para doenças cardíacas, permitindo que os pacientes vivam mais e mais felizes. Nosso objetivo no British Heart Foundation Center of Research Excellence da Universidade de Oxford é garantir que o progresso científico aborde um amplo espectro de distúrbios, independentemente de sua incidência.
Problemas cardíacos são comuns na acidemia propiônica (PA). Infelizmente, cardiomiopatia dilatada e síndrome do QT longo são frequentemente a causa de morte na infância. Para tratar e prevenir estes problemas cardíacos, devemos primeiro entender os mecanismos subjacentes. Uma vez que esses processos são descritos, nosso objetivo é identificar alvos para drogas ou intervenções. Acreditamos que essa ambição é alcançável graças à riqueza de conhecimentos sobre o coração e ao vasto repertório de medicamentos aprovados para terapia em diversas outras doenças cardíacas. Muitos desses medicamentos podem ser “reaproveitados” para distúrbios associados à AF, dando esperança a muitas famílias para um tratamento oportuno.
Para este projeto financiado pelo PAF, reunimos um consórcio de cientistas que estão ansiosos para dedicar seus conhecimentos ao estudo de CF. A experiência do meu laboratório é em fisiologia celular cardíaca no contexto de distúrbios ácido-base. Temos a companhia de Tom Milne, professor associado de epigenética em Oxford, Holger Kramer, um especialista em proteômica, e Steve Krywawych, bioquímico principal do Great Ormond Street Hospital em Londres. Os recursos e instalações disponibilizados para este projeto incluem um modelo de mouse de PA, cortesia de Michael Barry e Lourdes Desviat, métodos para caracterizar a função cardíaca a partir da célula ao nível do órgão, bem como medições de alterações no nível de proteína e gene. Esta abordagem interdisciplinar, mas focada, nos permite identificar potenciais alvos para o tratamento da AP. Indeed, nossas descobertas preliminares apontam para uma dessas enzimas, e o objetivo deste projeto é testar e validar nossa hipótese.
PA está associado a grandes mudanças metabólicas, e muitas dessas substâncias não são meramente intermediárias em uma cadeia de eventos, mas pode ter fortes ações biológicas que nem sempre são intuitivas para prever. Nosso projeto investigará como o acúmulo de propionato afeta os genes cardíacos por meio de uma reação química que causa andaimes de DNA (chamadas histonas) para “abrir” genes que normalmente não deveriam ser expressos em um coração saudável. Muitos genes serão afetados por este, mas alguns estão mais intimamente ligados ao distúrbio cardíaco. Depois de identificar esses genes principais, vamos testar até que ponto o bloqueio deles pode ser curativo. Em paralelo, vamos investigar se o propionato também pode reagir com outros alvos na célula, como proteínas que sustentam a contração. Indeed, nosso trabalho sugere que um caminho promissor para a pesquisa está relacionado ao chamado acoplamento excitação-contração, um processo que converte eletricidade cardíaca em uma resposta mecânica.
Estamos entusiasmados por fazer parte da família de pesquisa PA e desejamos aproveitar esta oportunidade para convidar os pacientes, carreiras, e apoiadores ao nosso laboratório para uma visita.
Atualizar 8/2022 – Relatório final
PROPIONILAÇÃO DE PROTEÍNA ABERRANTE E MARCAS DE HISTONAS DISTINTAS NA ACIDEMIA PROPIÔNICA: NOVOS MECANISMOS DE DOENÇA E FATORES DE RISCO PARA
DOENÇA CARDÍACA
Relatório Final – Agosto 2022
PI: Pawel Swietach (Universidade de Oxford)
Relatório não confidencial para divulgação
Pacientes afetados por acidemia propiônica (PA) apresentar distúrbios nos níveis de metabólitos, notavelmente propionato. Este pequeno (três carbonos) molécula é normalmente produzida
da quebra de substâncias na dieta, como aminoácidos de cadeia ramificada e ácidos graxos ímpares. na PA, contudo, genes responsáveis pelo processamento de propionato são
inativado por mutações herdadas. Uma visão de longa data postula que o meio bioquímico resultante é responsável pela disfunção de múltiplos órgãos afetados na AP.
Compreender como o coração é afetado na AP é particularmente importante, porque muitas mortes na infância foram associadas a doenças cardíacas. Contudo, o mecanismo preciso
vincular o distúrbio metabólico com doença cardíaca na AP não é clara. Sem esta informação detalhada, é difícil propor novas curas e melhorar o manejo da doença antes
terapias genéticas viáveis estão disponíveis. Moreover, o conhecimento dos mecanismos moleculares tem um impacto mais amplo na saúde cardíaca, porque elevações de propionato também foram
descrito em outras doenças, como diabete.
O objetivo do nosso projeto PAF foi investigar como os distúrbios metabólicos no PA afetam as proteínas através das chamadas modificações pós-traducionais, i.e. "edição" química
que podem afetar suas funções. Usando um modelo de mouse de PA, mostramos que as histonas, o andaime de proteína do DNA, sofrer dois tipos de modificações no coração: propionilação e acetilação. Em seguida, demonstramos como essas ações afetam a expressão de genes no coração. Surpreendentemente, descobrimos que vários genes, previamente implicado em doenças cardíacas, tornar-se aberrantemente ativado em PA, e especulamos que atenuar essa resposta genética dirigida por PA pode aliviar as alterações patológicas experimentadas pelos pacientes. Através de nossas observações do modelo do mouse de PA, identificamos uma nova via bioquímica que oferece um meio alternativo de processar o excesso de propionato no coração. A ativação dessa via foi associada a uma apresentação menos grave da doença em camundongos. Nossa hipótese é que essa via poderia ser explorada terapeuticamente em pacientes com PA, e nossos objetivos imediatos para o futuro são identificar a melhor abordagem para explorar esse reservatório protetor de propionato no coração.
Resumindo, o projeto PAF tem (eu) forneceu novos insights mecanísticos sobre como o propionato afeta o coração usando métodos de ponta em metabolômica, transcriptômica,
biologia da cromatina, e fisiologia, e (ii) revelou novos caminhos para o processamento de propionato que contornam as enzimas mutantes em pacientes com PA.