PAF Awards $50,000 Nova Bolsa de Pesquisa

Ken Maclean, PhD, Universidade do Colorado em Denver

“Tratamento químico da chaperona para restaurar a atividade enzimática nas mutações dobráveis ​​da propionil-Co-A carboxilase: Rumo a uma estratégia terapêutica personalizada na acidemia propiônica (PA)" - No verão 2020, PAF premiado com um $50,000 conceder.”

Acidemia propiônico (PA) é uma doença grave com risco de vida para a qual atualmente não existe tratamento verdadeiramente eficaz. A doença é causada por mutação em um dos dois genes que codificam a enzima propionil-CoA carboxilase (PCC). Esta enzima é composta de duas proteínas diferentes que se dobram em uma estrutura complexa com seis de cada uma dessas duas moléculas. Essa é uma estrutura muito incomum e complexa para uma enzima metabólica e trabalhos recentes em nosso laboratório descobriram que várias mutações específicas que causam PA causam problemas por interferir no processo de dobramento e / ou montagem de proteínas que leva a uma enzima não funcional e assim a doença. Nas células, proteínas com padrões complicados de dobragem são frequentemente auxiliadas na sua dobragem por outras proteínas chamadas chaperones. Observamos que várias formas mutantes de PCC podem ser restauradas à atividade normal se forem ajudadas a dobrar corretamente usando essas proteínas chaperonas. Em nosso estudo, examinaremos uma série de produtos químicos que também podem funcionar como acompanhantes e ajudar no dobramento de proteínas, com vistas a restaurar a atividade total em formas mutantes de PCC. Este trabalho ocorrerá inicialmente em um sistema de expressão bacteriana de PCC para identificar compostos promissores e, em seguida, dependendo do progresso, avançar para o tratamento de células derivadas de pacientes humanos com PCC. Esses estudos têm o potencial de servir como um primeiro passo inicial no desenho racional de uma estratégia de medicina personalizada para pacientes com mutações específicas que causam AF.