Guofang Zhang, PhD, Duke University

« Propionyl-CoA et des complications cardiaques propionylcarnitine médiatisent chez les patients présentant une acidémie propionique »

Mise à jour Mars 2023

La maladie cardiaque a une prévalence élevée chez les patients atteints d'acidémie propionique (Pennsylvanie). Le mécanisme pathologique reste largement méconnu, en particulier en raison de la nature du développement chronique. Il est difficile de prédire le développement des maladies cardiaques chez les patients AP simplement par le PCC mutations, propionyl-CoA carboxylase (PCC) activité enzymatique ou changements métaboliques aigus dans le plasma ou l'urine car aucune corrélation forte entre le phénotype cardiaque (gravité de la maladie) et génotype, des décompensations métaboliques ou une activité enzymatique résiduelle ont été observées à partir des cas cliniques.

Les acides gras avec différentes longueurs de chaîne sont les principaux carburants du cœur. Nos données précédentes ont démontré que le propionate plutôt que les acides aminés est une source majeure de propionyl-CoA cardiaque. en outre, la carence en PCC réduit l'élimination hépatique du propionate dérivé du microbiome et favorise la synthèse des acides gras à chaîne impaire, qui imposent tous deux un stress métabolique au cœur. L'accumulation de propionyl-CoA dérivé du propionate et des acides gras à chaîne impaire pourrait interrompre le métabolisme énergétique cardiaque. Le faible taux d'ATP inhibe davantage la carboxylation du propionyl-CoA selon notre récente étude sur l'ischémie. L'altération du métabolisme énergétique et l'accumulation de propionyl-CoA forment un cercle vicieux.

Avec une subvention de troisième année du PAF, nous collaborerons avec les Drs Eva Richard Rodríguez et Lourdes R. Desviat de l'Université autonome de Madrid sur le métabolisme énergétique dans PCCA- or PCCB- Les cardiomyocytes iPSC dérivés de patients humains sont altérés par une analyse des isotopes stables, en particulier sous le stress du propionate et des acides gras à chaîne impaire. Un autre objectif est d'améliorer le métabolisme énergétique cardiaque en ciblant le métabolisme du propionate et des acides gras à chaîne impaire..

Mise à jour août 2020

La maladie cardiaque est l'une des complications souvent associées à l'acidémie propionique (Pennsylvanie). Comprendre le mécanisme pathologique est essentiel pour prévenir le développement d'une complication. Nos recherches antérieures ont montré que l'accumulation de propionyl-CoA inhibe le métabolisme des acides gras qui est un carburant majeur pour l'énergie cardiaque.. La perte de flexibilité du commutateur de carburant pourrait interférer avec le métabolisme de l'énergie cardiaque et potentiellement développer des complications cardiaques, en particulier sous divers stress. Notre recherche a été financée par PAF pour étudier le mécanisme pathologique de la cardiomyopathie associée à l'AP chez 2019. Dans l'année 1 du prix PAF, nous avons commencé à cartographier la source métabolique du propionyl-CoA dans le cœur. Étonnamment, les acides aminés (isoleucine, threonine, methionine, valine) et les protéines qui sont connues pour être des substrats de propionyl-CoA ont une contribution négligeable à la production de propionyl-CoA dans le cœur. Cependant, nos données n'excluent pas la possibilité que ces acides aminés contribuent substantiellement à la production de propionyl-CoA dans d'autres organes, comme le foie. Le propionate circulant est une source majeure de propionyl-CoA cardiaque. Cela correspond également à l'observation selon laquelle le cœur préfère les acides gras, y compris les acides gras à chaîne courte, comme substrats énergétiques. Plus que 99% le propionate provenant du microbiome est efficacement éliminé / métabolisé lors de son premier passage dans le foie chez les rongeurs sains. Donc, le propionate circulant se maintient à un niveau très bas après le foie. La carence en PCC atténue la capacité hépatique d'éliminer le propionate et augmente le taux de propionate circulant, qui exacerbe l'accumulation de propionyl-CoA dans le cœur. Nos résultats montrent le rôle de «filtrage métabolique» du foie dans le maintien d'un métabolisme énergétique cardiaque efficace.

Afin de comprendre le mécanisme pathologique de la complication cardiaque associée à l'AP, un modèle de complication cardiaque médiée par l'AP est essentiel. Dans l'année 2 du prix PAF, nous allons d'abord développer et confirmer un modèle murin avec complication cardiaque avant étude du mécanisme pathologique. Avec la collaboration avec le Dr. Michael Barry, nous caractériserons la fonction cardiaque et le phénotype métabolique du Pcca-/-(A138T) souris qui est un modèle animal PA créé par le Dr. Michael Barry. Nous allons induire une complication cardiaque avec Pcca-/-(A138T) souris par régime alimentaire ou stress si nécessaire. After that, nous examinerons comment le métabolisme de l'énergie cardiaque est perturbé en utilisant le flux métabolique stable basé sur les isotopes et les approches RNA-Seq. En outre, nous étudierons plus en détail comment l'expansion de la propionylcarnitine dans le cœur pourrait épuiser l'acétylcarnitine cardiaque, tampon acétyl-CoA, et affecte les besoins en énergie cardiaque aiguë. L'objectif à long terme de notre recherche est de trouver une cible thérapeutique sur le métabolisme cardiaque du propionyl-CoA pour atténuer les complications cardiaques associées à l'AP.