Prix de la Fondation de l'acide propionique $50,000 Subvention de continuation à Guo-Fang Zhang à l'Université Duke

Prix de la Fondation de l'acide propionique $50,000 Bourse de continuation

Le propionyl-CoA et la propionylcarnitine médient les complications cardiaques chez les patients atteints d'acidémie propionique

Guo-Fang Zhang, PhD

Duke University, Durham NC, USA

Durée de la subvention: 4/1/2023-3/31/2024

La maladie cardiaque a une prévalence élevée chez les patients atteints d'acidémie propionique (Pennsylvanie). Le mécanisme pathologique reste largement méconnu, en particulier en raison de la nature du développement chronique. Il est difficile de prédire le développement des maladies cardiaques chez les patients PA simplement par les mutations du PCC, propionyl-CoA carboxylase (PCC) activité enzymatique ou changements métaboliques aigus dans le plasma ou l'urine car aucune corrélation forte entre le phénotype cardiaque (gravité de la maladie) et génotype, des décompensations métaboliques ou une activité enzymatique résiduelle ont été observées à partir des cas cliniques.

Les acides gras avec différentes longueurs de chaîne sont les principaux carburants du cœur. Nos données précédentes ont démontré que le propionate plutôt que les acides aminés est une source majeure de propionyl-CoA cardiaque. en outre, la carence en PCC réduit l'élimination hépatique du propionate dérivé du microbiome et favorise la synthèse des acides gras à chaîne impaire, qui imposent tous deux un stress métabolique au cœur. L'accumulation de propionyl-CoA dérivé du propionate et des acides gras à chaîne impaire pourrait interrompre le métabolisme énergétique cardiaque. Le bas
L'ATP inhibe davantage la carboxylation du propionyl-CoA selon notre récente étude sur l'ischémie. L'altération du métabolisme énergétique et l'accumulation de propionyl-CoA forment un cercle vicieux.

Avec une subvention de troisième année du PAF, nous collaborerons avec les Drs Eva Richard Rodríguez et Lourdes R. Desviat de l'Université autonome de Madrid sur le métabolisme énergétique dans PCCA- or PCCB- Les cardiomyocytes iPSC dérivés de patients humains sont altérés par une analyse des isotopes stables, en particulier sous le stress du propionate et des acides gras à chaîne impaire. Un autre objectif est d'améliorer le métabolisme énergétique cardiaque en ciblant le métabolisme du propionate et des acides gras à chaîne impaire..

Histoires de famille – VOYAGE DE MUHAMMAD WASIQ

VOYAGE DE MUHAMMAD WASIQ

(DoB: 17 May, 2019) – Islamabad, Pakistan

Trouble métabolique - acidémie propionique

Muhammad Wasiq né le 17 Mai 2019dans la capitale du Pakistan dans une famille économiquement forte. Après quelques premiers jours de soins dans l'un des hôpitaux privés les plus équipés du Pakistan, il a commencé à bien grandir sans aucune complication. Wasiq était actif, un enfant heureux et en bonne santé et ses parents ont utilisé toutes les meilleures pratiques parentales en apprenant de ses deux frères aînés élevés spécialement dans l'alimentation. Wasiq était actif plus que tout autre enfant à l'âge de sept mois.

Au septième mois, Wasiq a souffert d'une forte fièvre pendant huit jours consécutifs, après quoi sa santé a commencé à décliner. Dans ces mois, il avait également une légère constipation à intervalles aléatoires. Des jours sont venus où sa constipation et ses vomissements se sont prolongés jusqu'à huit jours. Tests médicaux vérifiés Acidémie propionique (Pennsylvanie) at 12^e Mois. Ces tests sont effectués au Pakistan dans un seul hôpital de la ville de Karachi. After that, chaque jour s'est avéré être un défi pour la famille.

Le Pakistan est un pays où les tests génétiques médicaux avant le mariage sont découragés. Le budget de la santé ne suffit pas pour répondre aux besoins nationaux. Les établissements médicaux privés sont préférés aux services gouvernementaux. Les installations de dépistage et de tests médicaux à la naissance ne sont pas disponibles dans le pays. As a result, il y a plusieurs problèmes médicaux répartis dans le pays.Le COVID-19 a eu un impact dévastateur sur les conditions médicales et économiques dans le pays avec des verrouillages complets et la situation s'est encore détériorée.

Quand Wasiq a reçu un diagnostic d'AP, nous avons été informés des dommages déjà causés au cerveau par l'apport en protéines. Il ne pouvait pas s'asseoir, parler et avoir un mouvement corporel ondulé. Nous avions besoin d'un avis médical mais en raison du fait que les cas d'AP sont très rares au Pakistan, nous avons eu du mal à demander des conseils médicaux malgré le fait d'avoir contacté les meilleurs hôpitaux du pays. Jusqu'au jour où, nous avons trouvé un médecin qui est le seul expert des troubles métaboliques dans le pays. Après quelques conseils lors de réunions virtuelles, nous sommes allés à Karachi pour la rencontrer face à face. Le médecin a ajusté notre alimentation avec des médicaments pour contrôler le niveau d'ammoniaque. Nous avons contrôlé son régime alimentaire et donné des médicaments. Bientôt dans cette phase, Wasiq a commencé à montrer des éruptions cutanées sur le visage et sur le dos, ce qui était une indication claire d'une carence en protéines. Le problème était que nous suivions et mettions en œuvre le plan conseillé par le médecin, mais que nous avions du mal à atteindre l'équilibre nutritionnel et que nous avions besoin de conseils supplémentaires..

Sur une recherche approfondie pour résoudre ce problème, nous avons contacté un nutritionniste désireux de se connecter et s'intéressant aux sondes métaboliques. Nous avons partagé le plan de régime et le paquet de médicaments avec un expert en nutrition qui a réajusté l'ensemble du paquet et nous avons commencé à voir une amélioration de l'état de l'enfant.. Wasiq était beaucoup plus stable maintenant et vint maintenant la phase de rééducation en évaluant l'ensemble de ses fonctions corporelles. Accent mis sur la physiothérapie, ergothérapie et orthophonie avec confirmation supplémentaire de la perte auditive. Il peut maintenant s'asseoir avec un soutien et peut bouger ses pieds avec soutien s'il est placé en position debout, mais le déséquilibre de la colonne vertébrale et les mouvements saccadés n'aident pas beaucoup à le stabiliser..

Le défi actuel est de trouver de la nourriture et des médicaments qui ne sont souvent pas disponibles en ville. Searching, tracé, la commande et la livraison depuis une autre ville prennent du temps et des ressources. Comme nous le savons, les enfants PA suivent une ligne de régime végétalien, mais ils ont également besoin de nutriments pour équilibrer leur alimentation, les formules de remplacement sont difficiles à trouver. Il n'y a qu'un seul importateur dans le pays et parce que les données sur ces enfants ne sont pas disponibles, besoin & l'équilibre d'approvisionnement est toujours hors. En conséquence, chaque jour est un défi.

Il y a beaucoup à faire pour ces enfants. Les familles de troubles métaboliques se sont désormais connectées via les réseaux sociaux pour s'entraider et apporter leur aide pour répondre aux besoins quotidiens. Pays comme le Pakistan où les infrastructures ne sont pas solides, l'aide passe par le soutien social des communautés interconnectées grâce à des initiatives de bien-être. Des enfants comme Wasiq apportent leur aide à d'autres enfants nécessiteux sur des bases hebdomadaires en partageant de la nourriture et en soutenant financièrement. La question est abordée collectivement par les parents auprès des autorités gouvernementales et relayée dans les médias locaux. Une action substantielle est attendue. Chaque jour passe avec l'espoir que les voix seront entendues bientôt pour obtenir un soutien constant.

Écrit sur 2^nd May, 2021 par le père Saqib Javed, Pakistan

Pleins feux sur la journée des maladies rares

JOURNÉE DES MALADIES RARES 2021 PROJECTEUR

Je tiens à remercier deux êtres humains extraordinaires qui ont aidé Vivienne tout au long de son parcours avec l'acidémie propionique. First, Je tiens à remercier Mme. chauffage, qui est la nutritionniste / diététicienne de Vivienne. Depuis qu'elle a pris le cas de Vivienne, La santé de Vivi s’est améliorée. Elle a fait une telle différence dans la vie de Vivienne! À présent, Je sais pourquoi tant de parents ont souligné l'importance d'un grand diététicien! Ms. Heather a été très attentionnée, très attentionné,un grand auditeur et très engagé dans le cas de Vivi!

Deuxième, Je tiens à remercier le Dr. boulanger! Dr. Baker a été un généticien extraordinaire! Son dévouement et ses soins incroyables ont aidé Vivi à rester à l'écart de nombreux séjours à l'hôpital. Je me sens tellement béni d'avoir à la fois le Dr. Baker et Mme Heather comme équipe de soins de Vivienne. Ils ont tous les deux gagné ma confiance. Dr. Baker et Heather ont vraiment fait une différence dans la vie de Vivienne!

Merci de la famille Lopez!

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Nalani a eu la chance d'avoir des personnes extraordinaires dans sa vie pour l'aider dans son voyage. Elle participe à un groupe social hebdomadaire à la Coeur Academy dans le Missouri depuis environ 6 years now. Ils se réunissent, parler de leur semaine, planifier des activités et jouer à des jeux. Ils cuisinent un “Fête de Thanksgiving” et échangez des cadeaux à Noël. Ils font du shopping et sortent pour manger ensemble. Elle est la seule fille et dit à tout le monde qu'elle rencontre qu'elle a 4 copains. Nalani est extrêmement sociale et ce programme lui a donné un groupe de vrais amis. Je leur suis tellement reconnaissant. Je ne sais pas ce qu'elle ferait sans Ann, Sarah et ses petits amis au groupe social! – Angela (photo de Nalani et de son professeur)

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PI: Pawel Swietach, Professeur de physiologie, Département de physiologie, Anatomie & Genetics, Université d'Oxford, Angleterre

"Propionylation aberrante des protéines et marques distinctes d'histones dans l'acidémie propionique: nouveaux mécanismes de la maladie et facteurs de risque de maladie cardiaque »

Le défi placé sur nos cœurs - se contracter et se détendre dans un ordre correct et avec une force adéquate - est formidable. L'élégante solution biologique à ce problème mécanique est un organe qui pompe des millions de litres de sang pour soutenir la vie pendant de nombreuses décennies.. Cependant, la qualité et la durée de vie d’une personne sont étroitement liées à la santé cardiaque. Grâce aux avancées scientifiques, de meilleurs traitements sont maintenant disponibles pour les maladies cardiaques, permettant aux patients de vivre plus longtemps et plus heureux. Notre objectif au centre d’excellence en recherche de la British Heart Foundation de l’Université d’Oxford est de garantir que les progrès scientifiques répondent à un large éventail de troubles, quelle que soit leur incidence.

Les problèmes cardiaques sont fréquents dans l'acidémie propionique (Pennsylvanie). Malheureusement, la cardiomyopathie dilatée et le syndrome du QT long sont souvent la cause de la mort infantile. Afin de traiter et prévenir ces problèmes cardiaques, il faut d'abord comprendre les mécanismes sous-jacents. Une fois ces processus décrits, notre objectif est d'identifier des cibles pour les médicaments ou les interventions. Nous pensons que cette ambition est réalisable grâce à la richesse des connaissances sur le cœur et au vaste répertoire de médicaments approuvés pour le traitement de diverses autres affections cardiaques.. Beaucoup de ces médicaments pourraient être «réutilisés» pour les troubles associés à l'AP, donner l'espoir à de nombreuses familles pour un traitement rapide.

Pour ce projet financé par le PAF, nous avons réuni un consortium de scientifiques désireux de consacrer leur expertise à l'étude de l'AP. L’expertise de mon laboratoire est en physiologie cellulaire cardiaque dans le contexte des troubles acido-basiques. Nous sommes rejoints par Tom Milne qui est professeur associé en épigénétique à Oxford, Holger Kramer, un expert en protéomique, et Steve Krywawych, biochimiste principal au Great Ormond Street Hospital de Londres. Les ressources et installations mises à disposition pour ce projet comprennent un modèle de souris d'AP, gracieuseté de Michael Barry et Lourdes Desviat, méthodes pour caractériser la fonction cardiaque du niveau de la cellule au niveau de l'organe, ainsi que des mesures des changements au niveau des protéines et des gènes. Cette approche interdisciplinaire mais ciblée nous permet d'identifier des cibles potentielles pour le traitement de l'AP. En effet, nos résultats préliminaires indiquent une de ces enzymes, et le but de ce projet est de tester et valider notre hypothèse.

L'AP est associée à des changements métaboliques majeurs, et beaucoup de ces substances ne sont pas simplement des intermédiaires dans une chaîne d'événements, mais peut avoir de fortes actions biologiques qui ne sont pas toujours intuitives à prédire. Notre projet examinera comment l'accumulation de propionate affecte les gènes cardiaques par une réaction chimique qui provoque des échafaudages d'ADN (appelés histones) pour «ouvrir» des gènes qui ne devraient normalement pas être exprimés dans un cœur sain. De nombreux gènes seront affectés par cela, mais certains sont plus étroitement liés au trouble cardiaque. Après avoir identifié ces gènes principaux, nous testerons dans quelle mesure leur blocage pourrait être curatif. En parallèle, nous étudierons si le propionate peut également réagir avec d'autres cibles dans la cellule, comme les protéines sous-tendant la contraction. En effet, nos travaux suggèrent qu'une piste de recherche prometteuse concerne le couplage dit excitation-contraction, un processus qui convertit l'électricité cardiaque en une réponse mécanique.

Nous sommes ravis de faire partie de la famille de recherche sur l'AP et souhaitons profiter de cette occasion pour inviter des patients, soignants, et supporters à notre laboratoire pour une visite.

Mettre à jour 8/2022 – Rapport final

PROPIONYLATION ABERRANTE DES PROTÉINES ET MARQUES HISTONE DISTINCTES DANS L'ACIDEMIE PROPIONIQUE: NOUVEAUX MÉCANISMES DE MALADIE ET FACTEURS DE RISQUE POUR

MALADIE CARDIAQUE
Rapport final – août 2022
PI: Pawel Swietach (L'université d'Oxford)

Rapport non confidentiel pour diffusion

Patients touchés par l'acidémie propionique (Pennsylvanie) présente des perturbations dans les niveaux de métabolites, notamment propionique. Ce petit (trois carbones) la molécule est normalement produite
de la décomposition des substances dans l'alimentation, tels que les acides aminés à chaîne ramifiée et les acides gras impairs. In PA, cependant, les gènes responsables du traitement du propionate sont
inactivé par des mutations héréditaires. Une vision de longue date postule que le milieu biochimique qui en résulte est responsable du dysfonctionnement de plusieurs organes affectés dans l'AP.
Comprendre comment le cœur est affecté dans l'AP est particulièrement important, parce que de nombreux décès d'enfants ont été liés à des maladies cardiaques. Cependant, le mécanisme précis
le lien entre la perturbation métabolique et les maladies cardiaques dans l'AP n'est pas clair. Sans ces informations détaillées, il est difficile de proposer de nouveaux traitements et d'améliorer la prise en charge de la maladie avant
des thérapies géniques viables sont disponibles. Moreover, la connaissance des mécanismes moléculaires a un impact plus large sur la santé cardiaque, parce que des élévations de propionate ont également été
décrit dans d'autres maladies, comme le diabète.

L'objectif de notre projet PAF était d'étudier comment les dérèglements métaboliques de l'AP affectent les protéines par le biais de modifications dites post-traductionnelles., i.e. "édition" chimique
qui peuvent affecter leurs fonctions. Utilisation d'un modèle de souris de PA, nous avons montré que les histones, l'échafaudage protéique de l'ADN, subir deux types de modifications dans le cœur: propionylation et acétylation. Nous avons ensuite démontré comment ces actions affectent l'expression des gènes dans le cœur. Étonnamment, nous avons découvert que plusieurs gènes, précédemment impliqué dans les maladies cardiaques, s'activer de manière aberrante dans l'AP, et nous supposons que l'atténuation de cette réponse génétique induite par l'AP peut atténuer les changements pathologiques subis par les patients. Grâce à nos observations du modèle murin de PA, nous avons identifié une nouvelle voie biochimique qui offre un autre moyen de traiter l'excès de propionate dans le cœur. L'activation de cette voie a été associée à une présentation moins grave de la maladie chez la souris. Nous émettons l'hypothèse que cette voie pourrait être exploitée thérapeutiquement chez les patients PA, et nos objectifs immédiats pour l'avenir sont d'identifier la meilleure approche pour exploiter ce réservoir protecteur de propionate dans le cœur.

En résumé, le projet PAF a (je) fourni de nouvelles connaissances mécanistes sur la façon dont le propionate affecte le cœur à l'aide de méthodes de pointe en métabolomique, transcriptomique,
biologie de la chromatine, et physiologie, et (ii) a révélé de nouvelles voies de traitement du propionate qui contournent les enzymes mutées chez les patients PA.

PAF Grant Maclean

Ken Maclean, PhD, Université du Colorado Denver

«Traitement chimique de chaperon pour restaurer l'activité enzymatique dans les mutations pliantes de la propionyl-Co-A carboxylase: Vers une stratégie thérapeutique personnalisée dans l'acidémie propionique (Pennsylvanie)" - En été 2020, PAF reçu une $50,000 subvention.”

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est une maladie mortelle grave pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement vraiment efficace. La maladie est causée par une mutation dans l'un des deux gènes qui codent pour l'enzyme propionyl-CoA carboxylase (PCC). Cette enzyme est composée de deux protéines différentes qui se replient l'une dans l'autre en une structure complexe avec six de chacune de ces deux molécules. Il s'agit d'une structure très inhabituelle et complexe pour une enzyme métabolique et des travaux récents dans notre laboratoire ont révélé qu'un certain nombre de mutations spécifiques qui causent l'AP causent des problèmes en interférant avec le processus de repliement et / ou d'assemblage des protéines conduisant à une enzyme non fonctionnelle et ainsi la maladie. Dans les cellules, les protéines avec des motifs de pliage compliqués sont souvent aidées dans leur pliage par d'autres protéines appelées chaperons. Nous avons observé qu'un certain nombre de formes mutantes de PCC peuvent être restaurées à une activité normale si elles sont aidées à se plier correctement en utilisant ces protéines chaperonnes. Dans notre étude, nous examinerons un certain nombre de produits chimiques qui peuvent également fonctionner comme chaperons et aider au repliement des protéines en vue de restaurer la pleine activité dans les formes mutantes de PCC. Ce travail se fera initialement dans un système d'expression bactérien PCC pour identifier les composés prometteurs, puis en fonction des progrès, passer au traitement des cellules dérivées de patients PCC humains. Ces études ont le potentiel de servir de première étape initiale dans la conception rationnelle d'une stratégie de médecine personnalisée pour les patients présentant des mutations spécifiques provoquant une AP.

Résumé de recherche PAF Elango

Rajavel Elango, PhD, Université de la Colombie-Britannique

“Optimiser les acides aminés dans les aliments médicaux pour gérer l'acidémie propionique »

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est principalement causée par un défaut enzymatique, propionyl-CoA carboxylase (PCC), dans la voie catabolique de la valine, isoleucine et autres précurseurs propiogéniques. La gestion diététique de l'AP dépend principalement de la restriction protéique des aliments pour réduire l'apport d'acides aminés propiogènes, et l'utilisation d'aliments médicaux spéciaux. Ces aliments médicaux contiennent tous les acides aminés et nutriments essentiels, mais pas de composés propiogènes. Récemment, des inquiétudes ont été exprimées quant à leur utilisation, en raison du contenu déséquilibré des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) – leucine élevée, à la valine et l'isoleucine minimes ou nulles. Le mélange déséquilibré de BCAA a un impact négatif sur les concentrations plasmatiques de valine et d'isoleucine, et a été proposé pour affecter la croissance chez les patients pédiatriques PA.

Dans une étude rétrospective d'histoire naturelle en cours (n = 4), patients atteints d'AP traités dans notre centre depuis la naissance (ou diagnostic) à 18 ans, nous avons observé qu'un apport plus élevé de nourriture médicale (par rapport aux protéines intactes) se traduit par des scores Z ht-pour-âge inférieurs. Sur la base de ces données pilotes, nous proposons qu'il existe un besoin immédiat de déterminer les quantités optimales de leucine à être présentes dans les aliments médicaux.

Donc, les objectifs spécifiques de la présente étude sont de::

Études sur les isotopes stables
1. Déterminer le rapport idéal entre les BCAA chez les enfants en utilisant la méthode des acides aminés indicateurs basés sur les isotopes stables pour optimiser la synthèse des protéines dans une approche de preuve de principe.
2. Testez le rapport entre les BCAA en utilisant la même méthode basée sur les isotopes stables dans notre cohorte de patients PA pour déterminer l'impact sur la synthèse des protéines, et les réponses des métabolites plasmatiques.
Déterminer l'impact de l'utilisation de ressources naturelles (intact) vs formule (nourriture médicale) protéine sur anthropométrique, résultats biochimiques et cliniques via une étude rétrospective de l’histoire naturelle des patients en AP traités au BC Children’s Hospital.

Les récentes directives diététiques pour l'AP découragent la dépendance à l'égard des aliments médicaux comme seule source alimentaire. Cependant, la plupart des personnes atteintes d'AP sont à risque de malnutrition et dépendent de ces aliments médicaux comme source d'énergie et de protéines facilement tolérable.. Donc, déterminer le rapport optimal de BCAA dans les aliments médicaux PA est nécessaire pour optimiser la synthèse des protéines, favoriser l'anabolisme, croissance et empêcher l'accumulation de métabolites toxiques.

Notre laboratoire, équipé de nouveaux traceurs isotopiques stables pour examiner le métabolisme des protéines et des acides aminés, est parfaitement adapté pour répondre à la question du ratio BCAA idéal à utiliser pour la gestion diététique de l'AP et potentiellement avoir un impact sur les résultats pour la santé.

Les recommandations nutritionnelles sur l'acidémie propionique sont maintenant publiées

Excellente nouvelle - Les «Directives nutritionnelles sur l'acidémie propionique» sont maintenant publiées!

Le Comité des recommandations nutritionnelles est heureux d'annoncer que le groupe de travail sur l'acidémie organique a publié le «Propionic Acidemia (SOUTENIR) Directives nutritionnelles »dans le février, 2019 problème de Génétique moléculaire et métabolisme. L'article est disponible et peut être téléchargé gratuitement sur https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publication des Directives nutritionnelles PROP / PA dans Génétique moléculaire et métabolisme apporte les dernières preuves- et recommandations de gestion de la nutrition basées sur le consensus à l'attention des cliniciens, researchers, créateurs de politiques, assureurs, et patients.

Le nouveau Les directives de gestion de la nutrition pour PROP / PA fournissent:

Nouvelles directions, y compris:
- Un plus grand accent sur les besoins nutritionnels tels que l'apport en nutriments, interventions nutritionnelles, supplémentation, etc.
- Moins d'importance accordée à la gestion médicale qui a été traitée dans les publications précédentes;
- Thèmes supplémentaires tels que le suivi pour garantir l'adéquation nutritionnelle, problèmes nutritionnels liés à la grossesse et à l'allaitement, prise en charge nutritionnelle des complications secondaires telles que la pancréatite, et enfin une section traitant de la transplantation hépatique et de la gestion nutritionnelle avant, during, et après la procédure.

Deux pièces axées sur le consommateur, Frequently Asked Questions and a Résumé du consommateur, fournir aux patients et aux familles des informations à utiliser lorsqu'ils interagissent avec leurs prestataires. Le résumé met en évidence les principales recommandations et suggère des questions que les patients et les familles pourraient souhaiter discuter avec l'équipe métabolique..

Lorsque les patients et les prestataires de soins de santé (HCP) avoir les mêmes informations, ils peuvent travailler ensemble en équipe pour identifier le traitement le mieux adapté à la situation du patient.
Vous pouvez accéder à ces pièces au Genetic Metabolic Dietitians International (GM) ou les sites Web du Southeast Genetics Network situés à http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp et http://www.GMDI.org
Les nouvelles lignes directrices devraient conduire à une plus grande cohérence des soins entre les centres.
- Il y a plusieurs ressources importantes incluses dans les lignes directrices, y compris les apports nutritionnels recommandés, calendriers de surveillance, et tableaux d'interventions nutritionnelles.
- Un site Web qui fournit toutes les ressources et références utilisées pour développer les lignes directrices est disponible afin que les cliniciens de la santé et autres puissent facilement obtenir les informations de base relatives aux lignes directrices sur les sites Web énumérés ci-dessus.
- La méthode d'élaboration des lignes directrices a utilisé des preuves issues de recherches publiées, littérature médicale basée sur la pratique et processus de consensus d'experts.

Acidemia Fondation Grant propioniques recherche – Richard

Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Espagne

“Cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites comme un nouveau modèle pour le développement de la thérapie dans Acidémie propionique »

La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui se produisent dans les maladies génétiques est essentielle pour l'étude de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. Dans ce contexte, Les cellules souches pluripotentes induites (IPSC) offrir des opportunités sans précédent pour la modélisation des maladies humaines. L'un des pouvoirs fondamentaux de la technologie iPSC réside dans la compétence de ces cellules à être dirigé pour devenir tout type de cellule dans le corps, permettant ainsi aux chercheurs d'examiner les mécanismes de la maladie et d'identifier et de tester de nouveaux traitements dans des types cellulaires pertinents.

L'objectif principal de ce projet est axé sur la génération de cardiomyocytes iPSC dérivés humains (hiPSC-CMs) de acidémie propionique (Pennsylvanie) les patients comme un nouveau modèle cellulaire humain pour la disease.In PA, symptômes cardiaques, à savoir un dysfonctionnement cardiaque et troubles du rythme, ont été reconnus comme des complications progressives d'apparition tardive entraînant l'une des principales causes de la mortalité due aux maladies. En utilisant hiPSC-nous étudierons CMs processus cellulaires, tels que la fonction mitochondriale et le stress oxydatif qui ont été reconnus comme principaux contributeurs pour physiopathologie PA. en outre, Notre objectif est de démêler nouvelles voies modifiées en utilisant des techniques à haut débit tels que la RNA-seq et l'analyse des miARN. Nous allons également examiner les effets bénéfiques potentiels d'un antioxydant et un activateur de la biogenèse mitochondriale dans PA cardiomyocytes. Les résultats qui découlent de ce projet seront pertinents pour la maladie offrant un aperçu des processus biologiques concernés, et fournissant ainsi des outils et des modèles pour l'identification de nouveaux traitements adjuvants pour PA.

Mise à jour avril 2020 – Eva Richard PhD

Grâce à l'acidémie propionique (Pennsylvanie) fondation, nous avons développé un nouveau modèle cellulaire d'AP basé sur des cellules souches pluripotentes induites (IPSC) dans le but de définir de nouveaux pathomécanismes de l'AP qui pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles. Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, les cellules immortalisées ne répondent souvent pas car les cellules primaires et les modèles animaux ne récapitulent pas exactement les symptômes cliniques des patients. So far, fibroblastes patients dérivés ont été principalement utilisés comme modèles cellulaires en PA en raison de leur disponibilité et robustesse, mais ils ont des limites importantes. La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares,
modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi.

Nous avons généré et caractérisé deux lignées iPSC à partir de fibroblastes dérivés de patients présentant des défauts dans les gènes PCCA et PCCB; et un contrôle isogénique dans lequel la mutation du patient PCCB a été génétiquement corrigée à l'aide de la technologie CRISPR / Cas9. Ces lignées iPSC ont été différenciées avec succès en cardiomyocytes,
et leur présence a été facilement établie par l'observation visuelle des régions se contractant spontanément et par l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. Les cardiomyocytes dérivés du PCCA iPSC ont présenté une consommation d'oxygène réduite, une accumulation de corps résiduels et de gouttelettes lipidiques, et augmentation de la biogenèse ribosomale. En outre, nous avons trouvé une augmentation des niveaux de protéines de HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R et MFN2 suggérant
stress du réticulum endoplasmique et perturbations calciques dans ces cellules. Nous avons également analysé une série de miARN enrichis en cœur trouvés précédemment dérégulés dans le tissu cardiaque d'un modèle murin PA et confirmé leur expression modifiée..

La présente étude représente le premier rapport de la caractérisation des cardiomyocytes dérivés d'iPSC générés par la reprogrammation des fibroblastes des patients PA. Nos résultats prouvent que plusieurs pathomécanismes peuvent avoir un rôle important dans le dysfonctionnement cardiaque, une complication courante de la maladie AP. Ce nouveau modèle d'AP cellulaire offre un outil puissant pour démêler le mécanisme de la maladie et, potentiellement, pour activer la drogue
dépistage / dépistage de drogues. Malgré une thérapie améliorée au cours des dernières décennies, le résultat des patients PA est encore insatisfaisant, soulignant la nécessité d'évaluer de nouvelles thérapies visant à prévenir ou à atténuer les symptômes cliniques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la contribution des mécanismes identifiés dans ce travail au phénotype cardiaque et comment ces connaissances peuvent aider à formuler une meilleure thérapeutique personnalisée.
stratégies dans le futur.

Nous remercions sincèrement la Propionic Acidemia Foundation d'avoir soutenu notre enquête, qui a abouti à une expérience vraiment motivante pour nous, sentiment d'appartenir à la famille de recherche sur l'AP. Le financement que nous avons reçu a conduit à des avancées importantes en pathophysiologie de l'AP, et notre objectif est de poursuivre cette recherche dans un proche avenir.

Mise à jour Septembre 2019 – Eva Richard PhD

Il existe un besoin clinique non satisfait de développer des thérapies efficaces pour acidémie propionique (Pennsylvanie). Les progrès dans le traitement de soutien basé sur la restriction alimentaire et la supplémentation en carnitine ont permis aux patients de vivre au-delà de la période néonatale. Cependant, le résultat global reste faible dans la plupart des patients, qui souffrent de nombreuses complications liées à la progression de la maladie, parmi eux des altérations cardiaques, une cause majeure de morbidité et de mortalité PA. In our research, nous avons développé un nouveau modèle cellulaire de PA à base de cellules souches pluripotentes induites (IPSC) dans le but de définir de nouvelles voies moléculaires impliquées dans la physiopathologie de PA qui serait un traitement potentiel de ciblage.

Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, immortalizedcells souvent ne répondent pas comme des cellules primaires et des modèles animaux ne récapitulent pas exactement les symptômes des patients. So far, patients dérivées des fibroblastes ont été principalement des modèles cellulaires usedas dans PAdue à theiravailability et robustesse, mais ils ont des limites importantes.

La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares, modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi. Nous avons généré et caractérisé deux lignes iPSC à partir de fibroblastes de patients dérivées avec des défauts dans PCCA et PCCB genes. Ces lignes iPSC peuvent être différenciées en cardiomyocytes qui imitent les caractéristiques spécifiques des tissus de la maladie. La présence de PA cardiomyocytes a été facilement mis en place par l'observation visuelle des régions contractantes spontanément, et l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. Nous avons observé que les cardiomyocytes PCCA déficientes présentent une augmentation des produits de dégradation et des gouttelettes lipidiques, et présentent une dysfonction mitochondriale par rapport aux cellules témoins. Nous avons également découvert la régulation négative de plusieurs miARN dans les cardiomyocytes PCCA par rapport à contrôler les, et plusieurs cibles miARN sont actuellement en cours d'analyse afin d'étudier les mécanismes pathologiques cellulaires sous-jacents. Interestingly, nous avons effectué plusieurs expériences pour analyser l'effet de l'activateur de la biogenèse mitochondriale, Composé MIN-102 (agoniste PPAR, Dérivé de pioglitazone) en cardiomyocytes.

Les résultats préliminaires ont montré une augmentation de la consommation d'oxygène PCCA rateof et les cellules témoins. In our next steps, nous prévoyons de terminer l'analyse dans la ligne de cardiomyocytes PCCA, caractériser cardiomyocytes PCCB et d'étudier de manière approfondie le potentiel thérapeutique de MitoQ et MIN-102 composés.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Mise à jour Mars 2020

«Les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites comme nouveau modèle de développement thérapeutique dans l’acidémie propionique.»

Eva Richard, professeur agrégé

Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, Les cellules immortalisées ne souvent pas répondre en tant que cellules primaires et des modèles animaux ne proposent pas exactement les symptômes PATIENTS récapitulent. So far, fibroblastes patients dérivés ont été principalement utilisés comme modèles cellulaires en PA en raison de leur disponibilité et robustesse, mais ils ont des limites importantes.

La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares, modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi. Nous avons généré et caractérisé deux lignes iPSC à partir de fibroblastes de patients dérivées avec des défauts dans la PCCA et PCCB genes. Ces lignes iPSC peuvent être différenciées en cardiomyocytes qui imitent les caractéristiques spécifiques des tissus de la maladie. La présence de cardiomyocytes a été facilement mis en place par l'observation visuelle des régions contractantes spontanément, et l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. PCCA cardiomyocytes COPSi dérivés présentaient une altération du processus d'autophagie avec une accumulation de corps résiduels et un dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par une consommation réduite d'oxygène et l'altération de la biogenèse mitochondriale due à une dérégulation de PPARGC1A. Nous avons également évalué l'expression des miARN cardiaques enrichi précédemment associés à un dysfonctionnement cardiaque et plusieurs miARN ont été trouvés déréglementé. En outre, nous avons trouvé une augmentation des taux de protéines de Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R et Mfn2 suggérant le stress ER et perturbations calcium dans ces cellules.

Nous prévoyons d'analyser cardiomyocytes PCCB pour comparer les résultats avec PCCA et les données de contrôle. Nous travaillons pour obtenir des cardiomyocytes matures afin d'effectuer des études électrophysiologiques (courants K +) en utilisant une méthode de patch-clamp de cellule entière. Nous sommes intéressés par l'étude de la signature bioénergétiques spécifique des tissus comparant les cardiomyocytes dérivés du contrôle et de l'AP par les CSPi microréseaux de protéines de phase inverse (RPPMA). travaux futurs comprend également tester l'effet de l'activateur de la biogenèse mitochondriale, Composé MIN-102 (agoniste PPAR, Dérivé de pioglitazone) et du ciblage mitochondrial MitoQ antioxydant en PA cardiomyocytes.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Acidemia Fondation pour la recherche propioniques Grant Guofang Zhang

Guofang Zhang, PhD, Duke University

« Propionyl-CoA et des complications cardiaques propionylcarnitine médiatisent chez les patients présentant une acidémie propionique »

La production d'énergie est le métabolisme cardiaque central pour le travail mécanique continue. Un coeur humain adulte moyen consomme ~ 6 kg ATP / jour. stockage ATP au cœur est seulement suffisant pour maintenir le rythme cardiaque pendant quelques secondes. Un métabolisme énergétique cardiaque couplé hermétiquement à partir de divers substrats est critique pour la production d'ATP suffisante requise par une fonction cardiaque normale.

Une molécule d'acide palmitique (acide gras) génère beaucoup plus ATP d'une molécule de glucose après leur fait complet des acides metabolism.Fatty contribuent ~ 70-90% la production d'énergie cardiaque dans des conditions normales. Cependant, coeur maintient toujours une grande flexibilité du commutateur de carburant en réponse à divers substrats disponibles. Acetyl-CoA est le premier métabolite convergent provenant des substrats de carburant par l'intermédiaire de diverses voies différentes et entre dans le cycle de l'acide tricarboxylique (CTCA) pour la production d'énergie. Donc, le niveau de l'acétyl-CoA ou le rapport de l'acétyl-CoA / CoA contrôle étroitement les flux métaboliques à partir de deux carburants majeurs, à savoir, le glucose et l'acide gras, dans le coeur. Acetyl-CoA ou niveau CoA est également finement réglé par la carnitine acétyltransférase (CRATÈRE) qui catalyse l'interconversion réversible entre le niveau acyl-CoA et acylcarnitines.Acetylcarnitine à chaîne courte est d'environ 10 à 100 fois supérieure à celle de l'acétyl-CoA dans le coeur et est considéré comme le tampon de l'acétyl-CoA. Crat est fortement exprimé dans les organes exigeant une haute énergie, y compris le cœur et la médiation de l'acide gras et le métabolisme du glucose éventuellement par interconversion dynamiquement l'acétyl-CoA et de l'acétate de carnitine dans chaque carence autres.Procédé de crat a été montré pour modifier la sélection de carburant cardiaque.

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est souvent associée à des complications cardiaques. Cependant, le mécanisme pathologique reste inconnu. Nous avons démontré que le propionate de haute exogène a conduit à l'accumulation de propionyl-CoA et le commutateur de carburant cardiaque d'un acide gras en glucose dans les cœurs de rats normaux perfuses (Un m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Le déficit de la propionyl-CoA carboxylase dans PA induit également l'accumulation de propionyl-CoA. Suivant, nous tenterons de comprendre si et comment l'élévation propionyl-CoA dans la PCCA-/- cœur (collaboration avec le Dr. Michael Barry)pourrait interrompre le métabolisme énergétique cardiaque en enquêtant sur la flexibilité du commutateur de carburant, métabolisme par le CRAT, et un tampon de capacité acétylcarnitine en utilisant une analyse de flux métabolique sur la base isotope stable (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Nous espérons que les résultats de ce projet fournira recommandation thérapeutique significative pour les patients avec PA, en particulier avec la complication cardiaque.

Partie greffe du foie,en 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (Pennsylvanie). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Cependant, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, PhD. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 et 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 years old; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 years (range one year to more than 11 years).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 years, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Cependant, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, cependant, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.

Prix ​​​​de la Fondation de l'acide propionique $50,000 Bourse de continuation

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