Prix ​​​​de la Fondation de l'acide propionique $50,000 Bourse de continuation

Le propionyl-CoA et la propionylcarnitine médient les complications cardiaques chez les patients atteints d'acidémie propionique
Guo-Fang Zhang, PhD
Duke University, Durham NC, USA
Durée de la subvention: 4/1/2023-3/31/2024
La maladie cardiaque a une prévalence élevée chez les patients atteints d'acidémie propionique (Pennsylvanie). Le mécanisme pathologique reste largement méconnu, en particulier en raison de la nature du développement chronique. Il est difficile de prédire le développement des maladies cardiaques chez les patients PA simplement par les mutations du PCC, propionyl-CoA carboxylase (PCC) activité enzymatique ou changements métaboliques aigus dans le plasma ou l'urine car aucune corrélation forte entre le phénotype cardiaque (gravité de la maladie) et génotype, des décompensations métaboliques ou une activité enzymatique résiduelle ont été observées à partir des cas cliniques.
Les acides gras avec différentes longueurs de chaîne sont les principaux carburants du cœur. Nos données précédentes ont démontré que le propionate plutôt que les acides aminés est une source majeure de propionyl-CoA cardiaque. en outre, la carence en PCC réduit l'élimination hépatique du propionate dérivé du microbiome et favorise la synthèse des acides gras à chaîne impaire, qui imposent tous deux un stress métabolique au cœur. L'accumulation de propionyl-CoA dérivé du propionate et des acides gras à chaîne impaire pourrait interrompre le métabolisme énergétique cardiaque. Le bas
L'ATP inhibe davantage la carboxylation du propionyl-CoA selon notre récente étude sur l'ischémie. L'altération du métabolisme énergétique et l'accumulation de propionyl-CoA forment un cercle vicieux.
Avec une subvention de troisième année du PAF, nous collaborerons avec les Drs Eva Richard Rodríguez et Lourdes R. Desviat de l'Université autonome de Madrid sur le métabolisme énergétique dans PCCA- or PCCB- Les cardiomyocytes iPSC dérivés de patients humains sont altérés par une analyse des isotopes stables, en particulier sous le stress du propionate et des acides gras à chaîne impaire. Un autre objectif est d'améliorer le métabolisme énergétique cardiaque en ciblant le métabolisme du propionate et des acides gras à chaîne impaire..