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PI: Pawel Swietach, Professeur de physiologie, Département de physiologie, Anatomie & Genetics, Université d'Oxford, Angleterre
"Propionylation aberrante des protéines et marques distinctes d'histones dans l'acidémie propionique: nouveaux mécanismes de la maladie et facteurs de risque de maladie cardiaque »
Le défi placé sur nos cœurs - se contracter et se détendre dans un ordre correct et avec une force adéquate - est formidable. L'élégante solution biologique à ce problème mécanique est un organe qui pompe des millions de litres de sang pour soutenir la vie pendant de nombreuses décennies.. Cependant, la qualité et la durée de vie d’une personne sont étroitement liées à la santé cardiaque. Grâce aux avancées scientifiques, de meilleurs traitements sont maintenant disponibles pour les maladies cardiaques, permettant aux patients de vivre plus longtemps et plus heureux. Notre objectif au centre d’excellence en recherche de la British Heart Foundation de l’Université d’Oxford est de garantir que les progrès scientifiques répondent à un large éventail de troubles, quelle que soit leur incidence.
Les problèmes cardiaques sont fréquents dans l'acidémie propionique (Pennsylvanie). Malheureusement, la cardiomyopathie dilatée et le syndrome du QT long sont souvent la cause de la mort infantile. Afin de traiter et prévenir ces problèmes cardiaques, il faut d'abord comprendre les mécanismes sous-jacents. Une fois ces processus décrits, notre objectif est d'identifier des cibles pour les médicaments ou les interventions. Nous pensons que cette ambition est réalisable grâce à la richesse des connaissances sur le cœur et au vaste répertoire de médicaments approuvés pour le traitement de diverses autres affections cardiaques.. Beaucoup de ces médicaments pourraient être «réutilisés» pour les troubles associés à l'AP, donner l'espoir à de nombreuses familles pour un traitement rapide.
Pour ce projet financé par le PAF, nous avons réuni un consortium de scientifiques désireux de consacrer leur expertise à l'étude de l'AP. L’expertise de mon laboratoire est en physiologie cellulaire cardiaque dans le contexte des troubles acido-basiques. Nous sommes rejoints par Tom Milne qui est professeur associé en épigénétique à Oxford, Holger Kramer, un expert en protéomique, et Steve Krywawych, biochimiste principal au Great Ormond Street Hospital de Londres. Les ressources et installations mises à disposition pour ce projet comprennent un modèle de souris d'AP, gracieuseté de Michael Barry et Lourdes Desviat, méthodes pour caractériser la fonction cardiaque du niveau de la cellule au niveau de l'organe, ainsi que des mesures des changements au niveau des protéines et des gènes. Cette approche interdisciplinaire mais ciblée nous permet d'identifier des cibles potentielles pour le traitement de l'AP. En effet, nos résultats préliminaires indiquent une de ces enzymes, et le but de ce projet est de tester et valider notre hypothèse.
L'AP est associée à des changements métaboliques majeurs, et beaucoup de ces substances ne sont pas simplement des intermédiaires dans une chaîne d'événements, mais peut avoir de fortes actions biologiques qui ne sont pas toujours intuitives à prédire. Notre projet examinera comment l'accumulation de propionate affecte les gènes cardiaques par une réaction chimique qui provoque des échafaudages d'ADN (appelés histones) pour «ouvrir» des gènes qui ne devraient normalement pas être exprimés dans un cœur sain. De nombreux gènes seront affectés par cela, mais certains sont plus étroitement liés au trouble cardiaque. Après avoir identifié ces gènes principaux, nous testerons dans quelle mesure leur blocage pourrait être curatif. En parallèle, nous étudierons si le propionate peut également réagir avec d'autres cibles dans la cellule, comme les protéines sous-tendant la contraction. En effet, nos travaux suggèrent qu'une piste de recherche prometteuse concerne le couplage dit excitation-contraction, un processus qui convertit l'électricité cardiaque en une réponse mécanique.
Nous sommes ravis de faire partie de la famille de recherche sur l'AP et souhaitons profiter de cette occasion pour inviter des patients, soignants, et supporters à notre laboratoire pour une visite.
Mettre à jour 8/2022 – Rapport final
PROPIONYLATION ABERRANTE DES PROTÉINES ET MARQUES HISTONE DISTINCTES DANS L'ACIDEMIE PROPIONIQUE: NOUVEAUX MÉCANISMES DE MALADIE ET FACTEURS DE RISQUE POUR
MALADIE CARDIAQUE
Rapport final – août 2022
PI: Pawel Swietach (L'université d'Oxford)
Rapport non confidentiel pour diffusion
Patients touchés par l'acidémie propionique (Pennsylvanie) présente des perturbations dans les niveaux de métabolites, notamment propionique. Ce petit (trois carbones) la molécule est normalement produite
de la décomposition des substances dans l'alimentation, tels que les acides aminés à chaîne ramifiée et les acides gras impairs. In PA, cependant, les gènes responsables du traitement du propionate sont
inactivé par des mutations héréditaires. Une vision de longue date postule que le milieu biochimique qui en résulte est responsable du dysfonctionnement de plusieurs organes affectés dans l'AP.
Comprendre comment le cœur est affecté dans l'AP est particulièrement important, parce que de nombreux décès d'enfants ont été liés à des maladies cardiaques. Cependant, le mécanisme précis
le lien entre la perturbation métabolique et les maladies cardiaques dans l'AP n'est pas clair. Sans ces informations détaillées, il est difficile de proposer de nouveaux traitements et d'améliorer la prise en charge de la maladie avant
des thérapies géniques viables sont disponibles. Moreover, la connaissance des mécanismes moléculaires a un impact plus large sur la santé cardiaque, parce que des élévations de propionate ont également été
décrit dans d'autres maladies, comme le diabète.
L'objectif de notre projet PAF était d'étudier comment les dérèglements métaboliques de l'AP affectent les protéines par le biais de modifications dites post-traductionnelles., i.e. "édition" chimique
qui peuvent affecter leurs fonctions. Utilisation d'un modèle de souris de PA, nous avons montré que les histones, l'échafaudage protéique de l'ADN, subir deux types de modifications dans le cœur: propionylation et acétylation. Nous avons ensuite démontré comment ces actions affectent l'expression des gènes dans le cœur. Étonnamment, nous avons découvert que plusieurs gènes, précédemment impliqué dans les maladies cardiaques, s'activer de manière aberrante dans l'AP, et nous supposons que l'atténuation de cette réponse génétique induite par l'AP peut atténuer les changements pathologiques subis par les patients. Grâce à nos observations du modèle murin de PA, nous avons identifié une nouvelle voie biochimique qui offre un autre moyen de traiter l'excès de propionate dans le cœur. L'activation de cette voie a été associée à une présentation moins grave de la maladie chez la souris. Nous émettons l'hypothèse que cette voie pourrait être exploitée thérapeutiquement chez les patients PA, et nos objectifs immédiats pour l'avenir sont d'identifier la meilleure approche pour exploiter ce réservoir protecteur de propionate dans le cœur.
En résumé, le projet PAF a (je) fourni de nouvelles connaissances mécanistes sur la façon dont le propionate affecte le cœur à l'aide de méthodes de pointe en métabolomique, transcriptomique,
biologie de la chromatine, et physiologie, et (ii) a révélé de nouvelles voies de traitement du propionate qui contournent les enzymes mutées chez les patients PA.