Prix PAF,,en,PAF subventions de recherche,,en,Bourse de recherche,,en,Faire un don PA Registre international Aide pour avancer la recherche acidémie propionique,,en,Nouvelles PAF Prix,,en,Accorde Histoires de famille Soumettre votre histoire à [email protected] à inclure dans les histoires de famille page,,en,PAF Subventions de recherche Subventions de recherche,,en,Prix PAF,,en,PAF subventions de recherche,,en,Bourse de recherche,,en,Faire un don PA Registre international Aide pour avancer la recherche acidémie propionique,,en,Nouvelles PAF Prix,,en $50,000 Nouvelle subvention de recherche
PI: Sander Houten, Doctorat, Département de génétique et sciences génomiques,
Institut Icahn pour la science des données et la technologie génomique, École de médecine Icahn du mont Sinaï, New York, US
Co-PI: Robert J. DeVita, Doctorat, Département des sciences pharmacologiques, Institut de découverte de médicaments,
École de médecine Icahn du mont Sinaï, New York, US
“La réduction des substrats en tant que nouvelle stratégie thérapeutique pour l’acidémie propionique »
Le métabolisme des acides aminés et en particulier la dégradation de la valine et de l'isoleucine sont une source importante de propionyl-CoA, le substrat de la propionyl-CoA carboxylase. Le traitement actuel de l'acidémie propionique vise à diminuer la dégradation de la valine et de l'isoleucine grâce à des régimes médicaux et à éviter le jeûne. Drs Houten et DeVita, les enquêteurs sur ce projet, visent à développer une thérapie de réduction de substrat pharmacologique pour l'acidémie propionique qui limite la dégradation de ces acides aminés. Ils proposent d'inhiber l'acyl-CoA déshydrogénase à chaîne courte / ramifiée (SBCAD) et isobutyryl-CoA déshydrogénase (ACAD8), qui sont impliqués dans la dégradation de l'isoleucine et de la valine, respectivement. On pense que l'inhibition de ces enzymes est sûre car contrairement à l'acidémie propionique, on pense que les défauts hérités de SBCAD et ACAD8 sont des conditions bénignes. Dans les modèles de lignées cellulaires, l'inhibition de la SBCAD à l'aide d'un KO génétique ou d'un inhibiteur était efficace et a conduit à une diminution prononcée du substrat de la propionyl-CoA carboxylase. Les chercheurs prévoient de trouver quelques inhibiteurs à succès de SBCAD et ACAD8 qui peuvent être encore optimisés et servir de point de départ pour un programme de découverte de médicaments translationnelle plus large pour le traitement de l'acidémie propionique..
Mise à jour des progrès d'avril 2022
En Janvier 2021, nous avons été reconnaissants de recevoir une bourse de recherche du PAF, ce qui nous a permis de démarrer le développement de la réduction des substrats pharmacologiques comme nouvelle approche thérapeutique de l'acidémie propionique. Pour ce projet, nous émettons l'hypothèse que nous pouvons obtenir une réduction cliniquement pertinente de l'accumulation de substrats de propionyl-CoA carboxylase en inhibant les enzymes qui jouent un rôle dans la dégradation des acides aminés à chaîne ramifiée. Spécifiquement, nous proposons d'inhiber l'acyl-CoA déshydrogénase à chaîne courte/ramifiée (SBCAD) et isobutyryl-CoA déshydrogénase (ACAD8), qui sont impliqués dans la dégradation de l'isoleucine et de la valine, respectivement. L'inhibition de ces enzymes devrait être sûre, car les défauts héréditaires de SBCAD et ACAD8 sont considérés comme des conditions bénignes. Dans les modèles de lignées cellulaires, l'inhibition de la SBCAD à l'aide d'un KO génétique ou d'un inhibiteur a été efficace, conduisant à une diminution prononcée des métabolites dérivés du propionyl-CoA. L'inhibition d'ACAD8 était moins efficace, qui peut s'expliquer par un chevauchement de la spécificité de substrat entre différentes acyl-CoA déshydrogénases. L'objectif de ce projet est d'identifier des inhibiteurs de petites molécules de SBCAD et d'ACAD8 qui peuvent être davantage validés pour servir de points de départ à un programme de découverte de médicaments translationnels plus large pour le traitement de l'acidémie propionique.. Afin d'atteindre cet objectif, nous avons utilisé la bourse de recherche du PAF pour développer le in vitro dosages biochimiques et cellulaires utiles pour cribler la matière chimique afin d'établir si une petite molécule a la possibilité d'être un inhibiteur efficace de SBCAD ou ACAD8. Nous avons également effectué un criblage virtuel pour générer une liste de molécules inhibitrices candidates pour SBCAD et ACAD8. Parmi ces inhibiteurs potentiels de SBCAD, 91 ont été achetés et testés dans le test SBCAD. Unfortunately, aucun des composés n'a été capable d'inhiber la SBCAD avec une affinité élevée, probablement en raison des limitations de la modélisation informatique de la structure enzymatique. Ce résultat indique qu'un criblage à haut débit non biaisé plus important est nécessaire pour identifier les inhibiteurs à petites molécules frappés pour la SBCAD. Notre dosage enzymatique semble bien adapté à cette approche et cette approche a été appliquée avec succès à deux autres cibles enzymatiques en cours d'investigation par l'équipe (DHTKD1 [1] et domaine LOR de l'AASS (inédit)).
Les progrès réalisés avec les fonds du PAF nous ont permis de proposer ce projet de recherche pour le NIH Small Grant Program (R03) de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain Eunice Kennedy Shriver (NICHD). Cette bourse a été attribuée en septembre 2021, ce qui nous a permis de poursuivre ce travail pour la prochaine 2 years. En collaboration avec les Drs. Vockley et Mohsen (Université de Pittsburgh), nous avons également postulé pour une subvention de projet de recherche des NIH (R01; Le potentiel thérapeutique de l'inhibition des acyl-CoA déshydrogénases impliquées dans la dégradation de la valine et de l'isoleucine). Cette proposition est actuellement à l'étude.