PROPIONIC ACIDEMIA FOUNDATION RECHERCHE ACTUELLEMENT FINANCÉE

PI: Grant Mitchell, MD, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada

“Nouvelles approches pour comprendre et traiter l’acidémie propionique”

Au printemps 2024, PAF reçu une $50,000 Subvention de recherche initiale pour 4/1/24-3/31/25.

 

PI: Bart Bijnens, Professeur de recherche ICREA, Université Pompeu Fabra, Barcelone, Espagne

“Phénotypage fonctionnel et électrique cardiaque détaillé dans l'acidémie propionique”

In Winter 2023, PAF reçu une $46,000 Subvention de recherche initiale pour 3/1/24 – 2/28/25.

 

PI: Eva Richard, professeur agrégé, Université autonome de Madrid, Espagne

PI: Eva Delpon, Professor, Université Complutense de Madrid, Espagne

“Élucidation des altérations électrophysiologiques cardiaques dans l'acidémie propionique: Vers l'identification de cibles thérapeutiques”

Au printemps 2022, PAF reçu une $40,300 Bourse de recherche initiale. In June 2023, PAF reçu une $50,000 bourse de continuation pour 7/1/23-6/30/24.

PI: Guofang Zhang, PhD, Duke University

« Propionyl-CoA et des complications cardiaques propionylcarnitine médiatisent chez les patients présentant une acidémie propionique »- Au printemps 2019, PAF reçu une $48,500 accorder. Aucune extension de coût accordée via 8/31/2020. Subvention de continuation pour $51,500 attribué 9/1/2020-8/31/2021. Aucune extension de coût accordée via 1/31/2023. Subvention de continuation de $50,000 décerné pour 4/1/23-3/31/24. Aucune extension de coût accordée via 5/31/25

PI: Pawel Swietach, Professeur de physiologie, Département de physiologie, Anatomie & Genetics, Université d'Oxford, Angleterre

"Nouveau paradigme pour atténuer les conséquences cardiaques de l'acidémie propionique: détournant l'excès de propionate vers la réserve de bêta-alanine du cœur ».

Au printemps de 2023, Le PAF a attribué une nouvelle bourse de $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024. Aucune prolongation de frais accordée via 2/28/25.

PREVIOUSLY FUNDED RESEARCH BY PAF

PI: Ken Maclean, PhD, Université du Colorado Denver

“Traitement chimique de chaperon pour restaurer l'activité enzymatique dans les mutations pliantes de la propionyl-Co-A carboxylase: Vers une stratégie thérapeutique personnalisée dans l'acidémie propionique (Pennsylvanie)” – En été 2020, PAF reçu une $50,000 accorder. Au printemps 2022, PAF reçu une $50,000 continuation grant. Aucune extension de coût via 12/31/23.

 

PI: Rajavel Elango, PhD, Université de la Colombie-Britannique

“Optimiser les acides aminés dans les aliments médicaux pour gérer l'acidémie propionique » – Au printemps 2020, PAF reçu une $44,253 accorder. Une prolongation sans frais a été accordée jusqu'en juin 30, 2022.

PI: Pawel Swietach, Professeur de physiologie, Département de physiologie, Anatomie & Genetics, Université d'Oxford, Angleterre

"Propionylation aberrante des protéines et marques distinctes d'histones dans l'acidémie propionique: nouveaux mécanismes pathologiques et facteurs de risque de maladie cardiaque » Au printemps 2021, PAF récompensé $49,953 Bourse de recherche initiale.

PI: Sander Houten, Doctorat, Département de génétique et sciences génomiques, Institut Icahn pour la science des données et la technologie génomique, École de médecine Icahn du mont Sinaï, New York, US
Co-PI: Robert J. DeVita, Doctorat, Département des sciences pharmacologiques, Institut de découverte de médicaments, École de médecine Icahn du mont Sinaï, New York, US

“La réduction du substrat comme nouvelle stratégie thérapeutique pour l'acidémie propionique » Au printemps 2021, PAF récompensé $50,000 Bourse de recherche initiale

 

PI: Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Espagne

“Cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites comme un nouveau modèle pour le développement de la thérapie dans Acidémie propionique » – Au printemps 2019, PAF reçu une $33,082.12 accorder. Au printemps 2020, PAF a accordé une subvention de continuation pour $30,591 See 4 publications ci-dessous.

 

Co-PI: Oleg Shchelochkov, M.D. and Charles P. Venditti MD, PhD, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

“Diversion of Isoleucine and Valine Oxidative Pathway to Reduce the Propionogenic Load in Propionic Acidemia.” – 2018, PAF reçu une $32,912 accorder.

PI: Hilary Vernon,,en,McKusick-Nathans Institut de médecine génétique,,en,John Hopkins University,,en,Maryland,,en,Hilary Vernon,,en,McKusick-Nathans Institut de médecine génétique,,en,John Hopkins University,,en,Maryland,,en, MD, PhD, Johns Hopkins University

“Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia” – En Juillet 2017, PAF reçu une $43,645 accorder. In the research project, entitled “Le ciblage du métabolisme et Sérine thiols dans Acidémie propionique »,,en,nous allons définir le rôle des voies nouvelles de dysfonctionnement cellulaire dans acidémie propionique,,en,Il est connu depuis plusieurs décennies que la cause génétique de l'acidémie propionique est une anomalie dans l'un des gènes codant pour la propionyl-CoA carboxylase,,en,conduisant à l'accumulation d'acide propionique et il est métabolites,,en,Cependant, il y a encore une compréhension limitée de la façon dont cela provoque un dysfonctionnement cellulaire,,en,Dans nos travaux préliminaires,,en, we will define the role of novel pathways of cellular dysfunction in Propionic Acidemia. It has been known for several decades that the genetic cause of Propionic Acidemia is an abnormality in one of the genes encoding for propionyl-CoA carboxylase, leading to accumulation of propionic acid and it’s metabolites. However there is still a limited understanding of how this causes cellular dysfunction.

In our preliminary work, nous avons défini des différences nouvelles de la façon que les cellules touchées par Acidemia produisent des défenses propioniques contre le stress oxydatif,,en,et de la manière que ces cellules utilisent la sérine,,en,un acide aminé central de la croissance cellulaire,,en,Dans ce projet de recherche,,en,nous utiliserons un nouveau modèle cellulaire de déficit en propionyl-CoA carboxylase développé dans notre laboratoire pour définir pleinement ces différences de voie,,en,et la façon dont ils modifient la réponse au stress,,en, and in the way that these cells utilize serine, a central amino acid for cellular growth. In this current research project, we will use a new cell model of propionyl-CoA carboxylase deficiency developed in our laboratory to fully define these pathway differences, and how they alter the response to stress. We hope that in defining these new pathways of cellular dysfunction in Propionic Acidemia, we will offer new areas for potential therapeutic intervention and therapeutic monitoring. We are excited to begin this research, and are grateful to the Propionic Acidemia Foundation for funding this research.

PI: Nicola Brunetti-Pierri, MD, Fondazione Telethon, Italy

“Novel Therapies for Propionic Acidemia” – In June 2017, PAF reçu une $50,000 accorder. Acidémie propionique (Pennsylvanie) is an inborn error of metabolism caused by deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC). There is no cure for PA and available therapies are often unsatisfactory. transplantation hépatique est Elective de plus en plus utilisé pour réduire les crises métaboliques et tempérer certains des symptômes les plus graves de la maladie,,en,la transplantation du foie est invasive,,en,a une morbidité élevée,,en,et nécessite une immunosuppression à long terme,,en,thérapies plus efficaces et plus sûrs pour PA sont très nécessaires,,en,Nous avons généré un modèle PA dans le poisson médaka,,en,Oryzias latipes,,en,qui récapitulent les anomalies pathologiques et biochimiques observées chez les patients humains,,en,et a réduit l'activité locomotrice et de survie,,en,Comme modèle de la maladie,,en. Cependant, liver transplantation is invasive, has high morbidity, and requires long-term immunosuppression. Donc, more effective and safer therapies for PA are highly needed. We generated a PA model in the medaka fish (Oryzias latipes) that recapitulate the pathological and biochemical abnormalities observed in human patients, and has reduced locomotor activity and survival. As disease model, le poisson présente plusieurs avantages, y compris une manipulation facile,,en,faibles coûts,,en,un grand nombre de descendants par génération,,en,un temps de génération relativement courte,,en,et un petit et bien-projet de génome,,en,Nous vous proposons d'effectuer un dépistage de drogues à haut débit dans ce modèle animal en utilisant le critère d'évaluation fiable et cliniquement pertinente de l'activité locomotrice comme premier niveau en lecture sur,,en,coups positifs seront confirmés pour leur effet sur les anomalies biochimiques et la survie,,en, low costs, large number of progeny per generation, a relatively short generation time, and a small and well-draft genome. We propose to perform a high-throughput drug screening in this animal model using the reliable and clinically relevant endpoint of locomotor activity as first-tier read-out. Positive hits will be confirmed for their effect on biochemical abnormalities and survival.

PI: Jan P. Crépu, Ph.D. Université du Colorado à Denver et Health Sciences Center, (UCDHSC) Denver, Colorado.

“Thérapie par remplacement enzymatique pour acidémie propionique” – En Août 2011, PAF reçu une $32,000 accorder. A continuation grant for $28,898 was awarded for January 1, 2013- June 30, 2016. The main objective of this project is to develop a therapeutic treatment of PA by enzyme replacement therapy.

PI: Loren Pena, M.D., PhD. Duke University

PAF awards a $21,200 Grant to Dr. Loren Pena on her study titled: “A prospective study of biochemical parameters reflective of metabolic control in propionic acidemia” in January 2013. En Mars, 2014 PAF reçu une $28,697 accorder. In February, 2015 PAF awarded an additional $18,159 grant for year 3 of the study. Étude achevée Février,,en,et les résultats chez les patients présentant une acidémie propionique,,en 2017.

PI: Michael A. Barry, Ph.D, Mayo Clinic College of Medicine

PAF awards $39,572 Grant to Dr. Barry for his study titled: “Neurologic Phenotypes and Therapy in Propionic Acidemia Mice.”

PI: Andrea Gropman, M.D., FAAP, FACMG, FAAN pour enfants Centre médical national, Washington, D.C.

“Biomarqueurs pour des blessures neurologiques en PA” – En Janvier 2012, PAF reçu une $27,000 accorder. Si vous avez acidemia et sont propioniques entre les âges de,,en,s'il vous plaît contacter Rachel Schroeder,,en 6-40 years, you may be able to participate in an MRI study at Children’s National Medical Center and Georgetown University. Les fonds non dépensés de $26,940 retour Août 2019 en raison de difficultés dans le recrutement.

PI: Kimberly Chapman, M.D. Ph.D et Kristina Cusmano-Ozog, M.D., Enfants Centre médical national, Washington, D.C.

“Y at-il un déficit énergétique en acidémie propionique”. En Janvier 2012, PAF reçu une $15,500 accorder.

PI: Marisa Cotrina, Ph.D. Université de Rochester, Rochester, New York
“L'impact de la pa sur les astrocytes du cerveau: un modèle in vitro pour tester la thérapie mitochondriale dans AP” En Janvier 2012, PAF reçu une $27,000 accorder. En Mars 2013, PAF reçu une $27,000 continuation grant.

PI: Holmes Morton, MD. Clinique pour les enfants spéciaux, Strasbourg, Pennsylvanie“La base biochimique fo Keto-acidémie, Encéphalopathie, Strokes métaboliques, Insuffisance cardiaque & Long intervalle QTc, et une discussion des thérapies actuelles” -En Septembre 2012, PAF reçu une $5000 accorde à l'atelier qui s'est tenu le Septembre 14, 2012.

PI: Jan P. Crépu, Ph.D. Université du Colorado à Denver et Health Sciences Center,(UCDHSC) Denver, Colorado.”Corrélations génotype-phénotype dans acidémie propionique” – En Juillet 2008, PAF attribué Dr. Kraus, $40,000 accorder. En Juillet 2009, PAF a accordé une subvention de poursuite 40,000. En Octobre, 2010, PAF a accordé une subvention de poursuite $28,000.

“Détermination cristallisation et la structure de l'homme propionyl-CoA carboxylase” – En Mars 2008, PAF attribué Dr. Kraus, $30,000 accorder. En mai 2009, PAF attribué Dr. Kraus une subvention extension de $30,000 de poursuivre son étude. En mai 2010, PAF attribué Dr. Kraus une subvention extension de $30,000.

“Ce projet porte sur la structure tridimensionnelle de l'enzyme en utilisant la cristallisation et la diffraction des rayons X. Pourquoi est-ce important? Résolution de la structure de l'enzyme est essentielle pour deux raisons au moins: premier, la structure permettrait de prédiction de l'impact de chaque mutation sur la fonction de l'enzyme onf; deuxième, toute conception significatif de médicaments pour le traitement devrait être basé sur la structure de l'enzyme. Nous travaillons sur ce projet en collaboration avec le Dr. Vivien Yee qui est un expert de la cristallographie et est basé à l'Université Case Western à Cincinnati.” – Dr mise à jour. Crépu 10/2010

PI: Michael Barry, PhD, Mayo Clinic de Rochester

“Possibilité de traduire la thérapie génique pour propionyl-CoA carboxylase (PCCA) carence”

En Septembre 2009, PAF attribué Dr. Barry a $20,000 accorder à laquelle commence un nouveau chapitre dans la conception d'une thérapie génique adénovirale pour PA pour être utilisé dans des essais cliniques à l'avenir. Dr. Barry projet consistera à élargir le nombre et les types de souris PA pour une utilisation dans le adénoviral (Ad5) thérapie. Plus précisément, il sera générer de nouvelles souris transgéniques porteuses de mutations des patients PCCA à comparer le modèle de souris PA préalablement conçu par le Dr. Miyazaki. L'un des objectifs sera de prolonger la durée de vie des souris mutantes nouvelles PCCA. Un deuxième objectif sera de déterminer combien de correction génétique seront nécessaires pour ce faire. La quantité d'activité PCC nécessaire pour prolonger la durée de vie et la réduction des symptômes de la PA chez la souris est actuellement inconnu, donc ce sera déterminée à la fois humain et des lignées cellulaires de souris ainsi que l'analyse des souris entières. Dr. Kraus à l'Université du Colorado School of Medicine participer à l'analyse PCC des lignées cellulaires.

PI: Kimberly Chapman, MD, Doctorat, Hôpital pour enfants de Philadelphie.

“Profils d'expression génique des patients atteints de acidémie propionique et leurs parents porteurs”

En mai 2009, Récompensé PAF Dr. Chapman a $29,381 accorder à étudier comment le blocage du PCC (propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme manquante ou déficiente chez les patients PA), affecte d'autres gènes dans le corps. Dr. Étude de Chapman est unique en ce sens qu'elle se penchera sur la façon dont un dysfonctionnement du gène muté unique comme PCCA ou PCCB peuvent influencer d'autres gènes dans le génome humain tout entier à un dysfonctionnement. Le sien est le premier projet de recherche qui profitera de la cellule nouvellement formée PA and Repository ADN chez Coriell Institute for Medical Research. Dr. Chapman utilise des échantillons de patients obtenus à partir Coriell de comparer les niveaux d'expression d'ARN de patients PA et aussi leurs parents porteurs. Les données qu'elle génère peut apporter un éclairage nouveau sur les raisons pour lesquelles certaines complications secondaires ont tendance à se développer dans l'AP, et nous espérons améliorer notre compréhension de la façon dont le corps réagit lorsque le PCC ne fonctionne pas correctement. Les résultats ont montré que plus de 300 de ces gènes réagissent différemment à faible taux de glucose chez les personnes atteintes PA que chez les personnes sans PA. Cette étude est la première du genre à regarder une signification clinique des parents porteurs PA.

PI: Jan P. Crépu, Ph.D. Université du Colorado à Denver et Health Sciences Center,(UCDHSC) Aurore, Colorado. Accorder 3/1/2006- 2/29/2008

“Approches thérapeutiques à acidémie propionique "

En 2006, PAF attribué Dr. Kraus une subvention pour $25,000 pour ses études avec des protéines chaperonnes. Un montant supplémentaire de $30,000 a été attribué en 2007. L'enzyme propionyl-CoA carboxylase (PCC) est déficient dans les cas de pathogènes acidémie propionique. Le PCC est construit à partir de sous-unités alpha et bêta codée par le PCCA gènes et PCCB respectivement. Pour produire une enzyme fonctionnelle des sous-unités doivent être assemblées et pliées dans la conformation correcte à l'intérieur du corps. Certaines formes mutantes du PCC ont tendance à s'agréger ou se plier à tort résultant des enzymes inactives dans certains patients PA. Des travaux antérieurs ont montré que lorsque des mutants PCC mal repliées sont exprimés en présence des protéines chaperonnes moléculaires GroES et GroEL niveaux significatifs d'activité PCC sont produits. Le traitement de cette classe de mutants du PCC avec des chaperons chimiques a également restauré l'activité PCC. Ceci indique que dans une sous-classe de mutations du PCC, le défaut réside dans le pliage avec facultés affaiblies ou assemblage de l'enzyme plutôt que dans sa production. Dr. Kraus est actuellement le traitement de certains mutants du PCC dans E. coli et dans les fibroblastes avec des chaperons moléculaires et chimiques pour identifier des mutants qui peuvent répondre in vivo. Si la production a augmenté de PCC est démontrée, ce travail a le potentiel d'ouvrir les portes à une nouvelle stratégie de traitement pour certains patients PA.

PI: Jon Wolff, Université du Wisconsin Madison, Wisconsin

“Muscle dirigé la thérapie génique pour acidémie propionique”

En 2007, PAF attribué Dr. Wolff a $30,000 accorder. More information is available in the April 2007 bulletin. Juillet 2008 Mettre à jour

PI: Dr. Michael Barry, Ph.D. Mayo Clinic, Rochester, MN

“Thérapie génique pour la déficience propionyl CoA carboxylase”

Les études précliniques par le Dr. Miyazaki et la transplantation hépatique chez les patients PA suggèrent que la correction des gènes défectueux du PCC dans le foie peut tempérer certains des problèmes métaboliques dues à la maladie. Sur la base de cette, Dr. Michael Barry est de tester la faisabilité de l'exécution du foie dirigée thérapie génique utilisant adénoviraux et adéno-associé vecteurs viraux de gènes de livraison en utilisant des souris PA construits par le Dr. Miyazaki. Des travaux sont en cours pour déterminer si ces approches dirigées foie peut pallier les défauts métaboliques chez les souris et combien de temps la correction génétique durera. Bien au Baylor College of Medicine, Dr. Barry projet a été financé $58,489.04. (2004-2006) Un montant supplémentaire de $25,000 a été décerné au Dr. Barry 1/1/2007-12/31/2007 de poursuivre ses études à la Mayo Clinic.

OTHER CLINICAL PROJECTS WHERE INDIVIDUALS WITH PA CAN PARTICIPATE

Voir l'onglet Essais cliniques

Previous Projects

Enquête sur l'état de santé et des complications chez les patients acidémie propionique enregistré auprès de la Fondation acidémie propionique

 

NOTE: PI signifie chercheur principal