PAF Awards $48,500 Research Grant

Zhang Guofang, PhD, Duke University

“Propionil-CoA y propionilcarnitina median complicaciones cardíacas en pacientes con acidemia propiónica”

La producción de energía es el metabolismo cardíaco central para el trabajo mecánico continuo. Un corazón humano adulto promedio consume ~ 6 kg ATP / día. almacenamiento de ATP en el corazón es sólo suficiente para mantener los latidos del corazón durante unos segundos. Un metabolismo energético cardiaco fuertemente acoplado de diversos sustratos es crítico para la producción de ATP suficiente requerida por la función normal del corazón.

Una molécula de ácido palmítico (ácido graso) genera mucho más ATP de una molécula de glucosa hace después de que sus completas ácidos metabolism.Fatty contribuyen ~ 70-90% la producción de energía cardiaca en condiciones normales. Sin embargo, corazón todavía mantiene una alta flexibilidad de cambio de combustible en respuesta a diversos sustratos disponibles. Acetil-CoA es el primer metabolito convergente derivado de los diversos sustratos de combustible a través de diferentes vías y entra en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCAC) para la producción de energía. Por lo tanto, el nivel de la acetil-CoA o la relación de la acetil-CoA / CoA controla estrechamente los flujos metabólicos de dos combustibles principales, es decir, glucosa y ácido graso, en el corazón. Acetil-CoA o nivel CoA también está finamente sintonizados por el carnitina acetiltransferasa (CRÁTER) que cataliza la interconversión reversible entre de cadena corta acil-CoAs y acylcarnitines.Acetylcarnitine nivel es de ~ 10-100 veces mayor que la de la acetil-CoA en el corazón y es visto como el tampón de la acetil-CoA. CRAT es altamente expresado en órganos de alta energía exigentes incluyendo el corazón y media de ácidos grasos y metabolismo de la glucosa posiblemente por interconvertir dinámicamente acetil-CoA y acetilcarnitina en cada deficiencia other.The de CRAT se ha demostrado que cambiar la selección del combustible cardiaca.

Acidemia propiónica (Pensilvania) a menudo se asocia con complicaciones cardíacas. Sin embargo, el mecanismo patológico sigue siendo desconocida. Hemos demostrado que la alta propionato exógeno condujo a la acumulación de propionil-CoA y el interruptor de combustible cardiaca a partir de ácido graso a la glucosa en los corazones de ratas normales perfundidos (A.m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). La deficiencia de propionil-CoA carboxilasa en PA también induce la acumulación de propionil-CoA. Próximo, vamos a tratar de entender si y cómo el elevado propionil-CoA en el PCCA-/- corazón (colaboración con el Dr.. Michael Barry)podría interrumpir el metabolismo energético cardiaco mediante la investigación de la flexibilidad de cambio de combustible, CRAT metabolismo mediado, y tampón capacidad de acetilcarnitina usando análisis de flujo metabólico a base de isótopos estables (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Esperamos que el resultado de este proyecto proporcionará recomendación terapéutica significativa para los pacientes con PA, especialmente con la complicación cardiaca.