PAF Awards $49,953 Nueva Beca de Investigación en 2021
Pi: Pawel Swietach, Profesor de fisiología, Departamento de fisiología, Anatomía & Genetics, Universidad de Oxford, Inglaterra
"Propionilación de proteínas aberrantes y marcas distintivas de histonas en la acidemia propiónica: nuevos mecanismos de enfermedad y factores de riesgo de enfermedad cardíaca ”
El desafío que se coloca en nuestro corazón - contraerse y relajarse en una secuencia correcta y con la fuerza adecuada - es formidable.. La elegante solución biológica a este problema mecánico es un órgano que bombea millones de litros de sangre para mantener la vida durante muchas décadas.. Sin embargo, La calidad y la duración de la vida de una persona están fuertemente vinculadas a la salud cardíaca.. Gracias a los avances científicos, ahora hay mejores tratamientos disponibles para las enfermedades cardíacas, Permitir a los pacientes vivir vidas más largas y felices.. Nuestro objetivo en el Centro de Excelencia en Investigación de la Fundación Británica del Corazón de la Universidad de Oxford es garantizar que el progreso científico aborde un amplio espectro de trastornos, independientemente de su incidencia.
Los problemas cardíacos son comunes en la acidemia propiónica. (Pensilvania). Desafortunadamente, La miocardiopatía dilatada y el síndrome de QT largo suelen ser la causa de muerte infantil.. Para tratar y prevenir estos problemas cardíacos., primero debemos entender los mecanismos subyacentes. Una vez que se describen estos procesos, Nuestro objetivo es identificar objetivos para medicamentos o intervenciones.. Creemos que esta ambición se puede lograr gracias a la gran cantidad de conocimientos sobre el corazón y al vasto repertorio de medicamentos aprobados para la terapia en varias otras afecciones cardíacas.. Muchos de estos medicamentos podrían "reutilizarse" para los trastornos asociados a la AP, dando esperanza a muchas familias para un tratamiento oportuno.
Para este proyecto financiado por PAF, hemos reunido un consorcio de científicos que están ansiosos por dedicar su experiencia al estudio de la AF. La experiencia de mi laboratorio es la fisiología celular cardíaca en el contexto de los trastornos acidobásicos.. Nos acompaña Tom Milne, profesor asociado de epigenética en Oxford., Holger Kramer, un experto en proteómica, y Steve Krywawych, bioquímico principal del Hospital Great Ormond Street de Londres. Los recursos e instalaciones puestos a disposición de este proyecto incluyen un modelo de ratón de PA, cortesía de Michael Barry y Lourdes Desviat, métodos para caracterizar la función cardíaca desde la célula hasta el nivel de órganos, así como mediciones de cambios a nivel de proteínas y genes. Este enfoque interdisciplinario pero enfocado nos permite identificar objetivos potenciales para el tratamiento de la AP. Ciertamente, Nuestros hallazgos preliminares apuntan a una de esas enzimas, y el objetivo de este proyecto es probar y validar nuestra hipótesis.
La AP se asocia con cambios metabólicos importantes, y muchas de estas sustancias no son simplemente intermediarios en una cadena de eventos., pero puede tener fuertes acciones biológicas que no siempre son intuitivas para predecir. Nuestro proyecto investigará cómo la acumulación de propionato afecta a los genes cardíacos a través de una reacción química que causa andamios de ADN. (llamadas histonas) para "abrir" genes que normalmente no deberían expresarse en un corazón sano. Muchos genes se verán afectados por esta, pero algunos están más estrechamente relacionados con el trastorno cardíaco. Después de identificar estos genes principales, probaremos hasta qué punto bloquearlos podría ser curativo. En paralelo, Investigaremos si el propionato también puede reaccionar con otros objetivos en la célula., como las proteínas que sustentan la contracción. Ciertamente, Nuestro trabajo sugiere que una vía prometedora para la investigación se relaciona con el llamado acoplamiento excitación-contracción., un proceso que convierte la electricidad cardíaca en una respuesta mecánica.
Estamos emocionados de ser parte de la familia de investigadores de PA y deseamos aprovechar esta oportunidad para invitar a pacientes., cuidadores, y simpatizantes a nuestro laboratorio para una visita.
Actualizar 8/2022 – Reporte final
PROPIONILACIÓN ABERRADA DE PROTEÍNAS Y MARCAS DE HISTONA DISTINTAS EN LA ACIDEMIA PROPIONICA: NUEVOS MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y FACTORES DE RIESGO PARA
ENFERMEDAD CARDIACA
Informe Final – Agosto 2022
Pi: Pawel Swietach (Universidad de Oxford)
Informe no confidencial para su difusión
Pacientes afectados por acidemia propiónica (Pensilvania) presentar alteraciones en los niveles de metabolitos, en particular propionato. este pequeño (tres carbonos) normalmente se produce una molécula
de la descomposición de sustancias en la dieta, como los aminoácidos de cadena ramificada y los ácidos grasos impares. In PA, sin embargo, Los genes responsables del procesamiento de propionato son
inactivado por mutaciones heredadas. Una visión de larga data postula que el entorno bioquímico resultante es responsable de la disfunción de múltiples órganos afectados en la PA..
Comprender cómo se ve afectado el corazón en la PA es particularmente importante, porque muchas muertes infantiles se han relacionado con enfermedades cardíacas. Sin embargo, el mecanismo preciso
la vinculación de la alteración metabólica con la enfermedad cardíaca en la PA no está clara. Sin esta información detallada, es difícil proponer nuevas curas y mejorar el manejo de la enfermedad antes
terapias génicas viables están disponibles. Moreover, el conocimiento de los mecanismos moleculares tiene un impacto más amplio en la salud cardíaca, porque también se han observado elevaciones de propionato
descrito en otras enfermedades, como la diabetes.
El objetivo de nuestro proyecto PAF fue investigar cómo los trastornos metabólicos en PA afectan a las proteínas a través de las llamadas modificaciones postraduccionales., i.e. 'edición' química
que pueden afectar sus funciones. Usando un modelo de ratón de PA, mostramos que las histonas, el andamio proteico del ADN, sufren dos tipos de modificaciones en el corazón: propionilación y acetilación. Luego demostramos cómo estas acciones afectan la expresión de genes en el corazón.. sorprendentemente, encontramos que varios genes, previamente implicado en enfermedades cardíacas, activarse aberrantemente en PA, y especulamos que amortiguar esta respuesta genética impulsada por PA puede aliviar los cambios patológicos experimentados por los pacientes. A través de nuestras observaciones del modelo de ratón de PA, identificamos una vía bioquímica novedosa que ofrece un medio alternativo para procesar el exceso de propionato en el corazón. La activación de esta vía se asoció con una presentación de la enfermedad menos grave en ratones. Presumimos que esta vía podría explotarse terapéuticamente en pacientes con PA, y nuestros objetivos inmediatos para el futuro son identificar el mejor enfoque para explotar este reservorio protector de propionato en el corazón..
En resumen, el proyecto PAF ha (i) entregó nuevos conocimientos mecánicos sobre cómo el propionato afecta el corazón utilizando métodos de última generación en metabolómica, transcriptómica,
biología de la cromatina, y fisiología, y (yo) reveló nuevas vías para el procesamiento de propionato que evitan las enzimas mutadas en pacientes con PA.