Resumen de la conferencia de educación familiar de PA/MMA

el 4 de marzo, la Propionic Acidemia Foundation se asoció con Lurie's Children's Hospital para una conferencia familiar combinada de PA/MMA. Pudimos reunirnos en su centro de conferencias.. Familias del área de Chicago, tanto como, familias de wisconsin, Indiana, Misuri, California, y Michigan estuvieron presentes. Thankfully, la nieve que estaba pronosticada no llego con los asistentes. Durante las comidas y entre presentaciones, las familias pudieron visitarse entre sí.. Hubo una gran cantidad de información compartida entre las familias..

doctores. Prada y Baker ofrecieron una descripción general de la acidemia propiónica y la acidemia metilmalónica.. madi hankins, un consejero genético, hizo una presentación Evaluación de Riesgos y Planificación Familiar. Explicó la probabilidad de tener un hijo con PA/MMA, diferentes opciones de pruebas en el útero para determinar si un feto tiene PA, opciones de reproducción asistida, y adopción.

Durante el almuerzo, carly abate, un especialista en vida infantil, dirigió una sesión de grupo sobre el cuidado del cuidador. Dentro de pequeños grupos, los asistentes hablaron sobre el cuidado personal y los consejos & trucos para lidiar con PA/MMA. Algunos de los cuidados personales que las personas mencionaron como ayuda para lidiar con el estrés fueron: montando una motocicleta, tejido de punto, correr, consciencia, y yoga.

carolyn serbinski, un asesor genético dio una visión general sobre Registros y Ensayos Clínicos. ann kozek, un dietista, hizo una presentación sobre Nutrición en PA/MMA.

Brittany Smith, El tesorero de PAF habló sobre la preparación para emergencias y presentó el Cuaderno de cuidados actualizado de PAF y el nuevo Manual de preparación para emergencias para personas con acidemia propiónica/acidemia metilmalónica.

Brenden Pragasam, hermano de Aidan con PA, pudo dar a todos una visión general del prototipo de bomba de alimentación pequeña que está desarrollando.

Agradecemos el apoyo de CoA, Moderno, HemoCizalla, y Nutricia por patrocinar la conferencia. Tuvimos la suerte de que Garrett Austin tomara fotos en el evento.. The Penny's Purpose entregó mantas hechas a mano a los asistentes. Zoia Pharma proporcionó alimentos bajos en proteínas que los asistentes pudieron llevarse a casa.. Cambrooke proporcionó papas fritas y pasta bajas en proteínas.

©Garrett Wade Austin

Pi: Pawel Swietach, Profesor de fisiología, Departamento de fisiología, Anatomía & Genetics, Universidad de Oxford, Inglaterra

“Nuevo paradigma en el alivio de las consecuencias cardíacas de la acidemia propiónica: desviando el exceso de propionato hacia la reserva de beta-alanina del corazón”.

en primavera de 2023, PAF concedió una nueva subvención de $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024

¿Qué nos pueden decir los ratones PA sobre nuevas formas de atenuar la toxicidad del propionato en el corazón??

Gracias al generoso apoyo de Propionic Acidemia Foundation, nuestro laboratorio de investigación en Oxford, UK, se ha unido a los esfuerzos globales para encontrar nuevos tratamientos para propiónico
acidemia (Pensilvania). Me complace informar que a principios de este año, nuestra propuesta para un proyecto de continuación fue financiada. En nombre de mi grupo, Quiero agradecer a la junta de PAF y a los donantes por su apoyo..

Este artículo le brinda información sobre nuestros logros recientes y planes futuros.. Nuestro grupo se interesó en PA en torno a 2015, cuando nos dimos cuenta de que nuestro
la experiencia en investigación cardíaca podría ayudar a las familias afectadas por PA. como científico, Considero que nuestro trabajo es un servicio a la comunidad, y por lo tanto es nuestra obligación llegar a aquellos que pueden beneficiarse de nuestro conocimiento científico. Durante muchos años, habíamos estado estudiando los efectos de la acidez en el corazón en el contexto más amplio de la enfermedad cardíaca, como isquemia e hipertrofia.. Razonamos que los próximos pasos deberían considerar lo que sucede en las formas raras de acidosis que surgen de trastornos metabólicos hereditarios.. Entre las acidemias orgánicas, sentimos que podemos contribuir al estudio de PA, porque el anión orgánico que se acumula (propionato) tenía acciones poderosas junto con la acidez. Nos conectamos con CLIMB, una asociación con sede en el Reino Unido que apoya a las familias afectadas por errores congénitos del metabolismo, para comprender cómo podemos utilizar nuestra experiencia para abordar algunos de los problemas apremiantes que enfrentan los pacientes con PA. CLIMB proporcionó financiación inicial que inició nuestra investigación y nos puso en contacto con colegas del Great Ormond Street Hospital, donde muchos niños afectados por enfermedades raras reciben tratamiento.. La financiación de CLIMB nos permitió recopilar datos piloto, que formó la base de una propuesta para un proyecto de investigación doctoral. Un candidato a doctorado, Parque KC, asumió este proyecto, a pesar de todos los riesgos percibidos asociados con el estudio de enfermedades raras. KC realizó esfuerzos heroicos para caracterizar los efectos del propionato en el corazón. Los resultados fueron prometedores y decidimos hacer otra inversión estratégica: trayendo un modelo de ratón de PA a Oxford con la ayuda de Michael A. Barry en Estados Unidos y Lourdes Desviat en España. Esta conexión fue posible gracias a PAF! El mantenimiento de los ratones es muy costoso, pero el costo estaba bien justificado sobre la base de la calidad de los datos recopilados por KC..

El siguiente hito fue nuestra colaboración con Tom Milne, profesor de hematología en Oxford, y Nick Crump, que ahora es investigador independiente en Londres.. rápidamente
nos dimos cuenta de que nuestras habilidades encajan y que podemos hacer importantes descubrimientos en el campo de la megafonía. Así es como nos embarcamos en un proyecto para estudiar los efectos del propionato en los andamios basados ​​en proteínas que sostienen el ADN. Estas estructuras, llamadas histonas, regular la actividad de los genes, cambiando estos entre un estado 'encendido' y 'apagado'. Descubrimos que los ratones afectados por AP experimentan cambios profundos en los genes que son relevantes para la contracción cardíaca. Así, mostramos que una enfermedad de un gen específico (here, codifica para propionil CoA carboxilasa) causa una miríada de cambios secundarios en la expresión génica: un nuevo paradigma en enfermedades hereditarias. Los experimentos que estudian andamios de ADN son complejos y costosos, pero pudimos
perseguirlos con la ayuda de PAF.

Los esfuerzos científicos están diseñados para ser impulsados ​​por hipótesis., pero muchos (demasiados?) los descubrimientos surgen por casualidad. Esto es tanto una fuente de frustración, debido a la
percepción de que las cosas buenas suceden por casualidad, y emoción, porque cuando suceden los descubrimientos, traen mucha alegría. El meticuloso trabajo de laboratorio de KC condujo al sorprendente descubrimiento de que los corazones de los ratones PA machos se ven menos afectados que los de las hembras.. Esto es sorprendente porque ambos sexos son portadores del mismo defecto genético.. Creemos que esto es importante
porque sugiere que los ratones machos deben tener algún tipo de mecanismo de protección del que carecen las hembras. La explotación de este fenómeno natural podría formar la base de nuevas terapias para las personas afectadas por PA. Por ejemplo, si los ratones macho PA tienen un medio para reducir la toxicidad del propionato, queremos saber cual es este mecanismo, y como podemos
implementarlo en pacientes con AP.

Nuestro descubrimiento se produjo al comparar las respuestas de expresión génica a PA en ratones machos y hembras utilizando una tecnología llamada RNAseq.. Este método cuenta el número de
'mensajes' emitidos por genes que instruyen a la célula para que produzca proteínas. Algunos de estos mensajes se emiten de forma errónea porque codifican proteínas que no deberían fabricarse., o se hacen en la cantidad incorrecta. Observamos que los cambios aberrantes en el nivel del mensaje eran más frecuentes en ratones hembra. Con tom y nick, Conectamos esto con la forma en que
propionato afecta químicamente a las histonas. Los corazones de ratones hembra afectados por PA tenían niveles más altos de la forma reactiva de propionato, llamado propionil-CoA. Usando una técnica llamada
inmunoprecipitación de cromatina, encontramos que los ratones hembra sufrieron modificaciones químicas más severas en las histonas, que hace que sus corazones se comprometan en la
cambios en la expresión génica antes mencionados. De acuerdo con estos cambios fundamentales a nivel molecular, encontramos que la contracción cardíaca se vio comprometida de manera más significativa en ratones hembra PA.

Queríamos entender cómo los ratones PA macho logran su efecto protector. para abordar esto, procesamos nuestras muestras para que nuestro colega de Oxford las analice, Jaime
McCullagh. James proporciona acceso a un método, llamado metabolómica, que mide cada metabolito principal en el corazón, y nos permite buscar patrones. Esto es normalmente muy
costoso de ejecutar, y estamos agradecidos con su equipo por darnos tiempo en su puesta a punto. Los datos de James confirmaron que los ratones hembra tenían cambios canónicos más profundos en los metabolitos
asociado con PA. Los mismos datos revelaron algo desconcertante.: que una clase específica de sustancia parece más abundante en hombres que en mujeres. Nos sorprendimos porque
esas sustancias hasta ahora se han considerado bastante inertes. Sin embargo, Otras mediciones mostraron que estas sustancias asociadas con los hombres están lejos de ser transeúntes inertes.: ellos
puede explicar por qué los ratones macho tienen un grado de protección contra la PA. Estas sustancias son, En realidad, un reservorio de aminoácidos que puede absorber el exceso de propionato. Esto significa que
los niveles de propionato pueden ser amortiguados por esta "esponja" protectora y disminuir la carga de la enfermedad.

So far, presentamos el trabajo en encuentros en Berlín y Budapest. KC incluso ganó un premio por su charla científica! Ahora estamos preparando un manuscrito para su publicación en una revista científica.
journal. Nuestro siguiente paso es estudiar esta vía con más detalle., primero en ratones, y luego en pacientes con PA. Así utilizaremos los fondos del PAF. Nuestro plan para el próximo año es caracterizar este sistema de amortiguamiento, y buscar formas de obligarlo a operar a un ritmo mejorado, para que el propionato se absorba antes de que pueda causar daños. Este es un primer paso, pero necesario, para convencer a la comunidad científica de que nuestra hipótesis es válida y que se justifican más esfuerzos para buscar tratamientos basados ​​en la idea de la "esponja de propionato".. La razón por la que somos optimistas sobre esto, se debe a que el tampón de propionato podría activarse por cambios en la dieta, en lugar de la terapia génica. Esto es importante porque no todos los pacientes con AP califican para la terapia génica., incluso en ensayos clínicos. Los tratamientos basados ​​en la dieta a menudo tienen una ruta acelerada para la aprobación por parte de las autoridades..

Last year, estuvimos encantados de comenzar un proyecto con una empresa con sede en Oxford llamada EVOX Therapeutics que desarrolla formas de administrar medicamentos a las células utilizando partículas pequeñas,
llamados exosomas, que son producidos naturalmente por el cuerpo. Presentamos nuestras ideas sobre PA, y la empresa estuvo feliz de colaborar. Esto fue un gran avance para nosotros., porque
El apoyo de la industria es esencial para llevar nuestra investigación al mercado.. Afortunadamente, el maravilloso equipo de EVOX ha sido un gran apoyo para nuestras ideas.. En el futuro cercano, esperamos brindar buenas noticias sobre mejores formas de entregar medicamentos directamente donde se necesitan en pacientes con PA.

Si bien la noción de investigación como servicio es parte del tejido que me convierte en científico, También soy realista sobre los desafíos que enfrentamos para hacer que la investigación funcione..
La ciencia es un deporte de equipo que se basa en retener a las personas más brillantes.. Los científicos dedican muchas horas en el laboratorio., enfrentando las perspectivas de muchos experimentos fallidos flanqueados por momentos de
euforia cuando las cosas funcionan como se espera (o mejor aún… cuando sucede algo sorprendente). Today, muchos de nuestros científicos más brillantes no pueden continuar con sus ambiciones porque
de la falta de financiación. Tus aportes hacen la diferencia. Incluso si un proyecto no cumple lo que promete en papel, todavía ha permitido el más alto nivel de formación para
científicos que seguirán persiguiendo problemas puntuales que afectan nuestra salud y bienestar. Las enfermedades raras son, desafortunadamente, bajo en la lista de prioridades de las agencias de financiación nacionales e internacionales ya estiradas. Organizaciones como PAF juegan un papel esencial en la provisión de oportunidades de financiación que de otro modo no existirían.. Esperamos que al marcar nuevas formas de pensar sobre la AP, podemos atraer más atención de los principales financiadores al área de las acidemias orgánicas.

Gracias al valiente esfuerzo de las familias PAF, miembros de la Junta, volunteers, and donors, esta investigación ha sido posible. Gracias por tu apoyo, y me mantuve atento.
Por favor, siéntase libre de contactarnos para más información.

Pawel Swietach
Profesor de fisiología
Departamento de fisiología, Anatomía &amperio; Genetics
Universidad de Oxford

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