PAF Awards $49,953 Neues Forschungsstipendium in 2021

PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England

„Aberrante Proteinpropionylierung und deutliche Histonmarkierungen bei Propionazidämie: neue Krankheitsmechanismen und Risikofaktoren für Herzerkrankungen “

Die Herausforderung für unser Herz - sich in der richtigen Reihenfolge und mit ausreichender Kraft zusammenzuziehen und zu entspannen - ist gewaltig. Die elegante biologische Lösung für dieses mechanische Problem ist ein Organ, das Millionen Liter Blut pumpt, um das Leben über viele Jahrzehnte zu unterstützen. Jedoch, Die Qualität und Lebensspanne eines Menschen hängt stark von der Herzgesundheit ab. Dank wissenschaftlicher Durchbrüche, Für Herzerkrankungen stehen jetzt bessere Behandlungen zur Verfügung, Patienten ein längeres und glücklicheres Leben ermöglichen. Unser Ziel am British Heart Foundation Centre of Research Excellence der Universität Oxford ist es, sicherzustellen, dass der wissenschaftliche Fortschritt ein breites Spektrum von Störungen angeht, unabhängig von ihrer Inzidenz.

Herzprobleme sind bei Propionazidämie häufig (PA). Traurig, Dilatierte Kardiomyopathie und Long-QT-Syndrom sind häufig die Todesursache bei Kindern. Um diese Herzprobleme zu behandeln und zu verhindern, Wir müssen zuerst die zugrunde liegenden Mechanismen verstehen. Sobald diese Prozesse beschrieben sind, Unser Ziel ist es, Ziele für Medikamente oder Interventionen zu identifizieren. Wir glauben, dass dieses Ziel dank des Wissensschatzes über das Herz und des riesigen Repertoires an Arzneimitteln, die für die Therapie bei verschiedenen anderen Herzerkrankungen zugelassen sind, erreichbar ist. Viele dieser Medikamente könnten für PA-assoziierte Erkrankungen „zweckentfremdet“ werden, vielen Familien Hoffnung auf eine rechtzeitige Behandlung geben.

Für dieses PAF-finanzierte Projekt, Wir haben ein Konsortium von Wissenschaftlern zusammengestellt, die ihr Fachwissen dem Studium der PA widmen möchten. Die Expertise meines Labors liegt in der kardialen Zellphysiologie im Zusammenhang mit Säure-Base-Störungen. Zu uns gesellt sich Tom Milne, Associate Professor für Epigenetik in Oxford, Holger Kramer, ein Experte für Proteomik, und Steve Krywawych, Hauptbiochemiker am Great Ormond Street Hospital in London. Zu den Ressourcen und Einrichtungen, die diesem Projekt zur Verfügung gestellt werden, gehört ein Mausmodell von PA, Mit freundlicher Genehmigung von Michael Barry und Lourdes Desviat, Methoden zur Charakterisierung der Herzfunktion von der Zelle bis zur Organebene, sowie Messungen von Veränderungen auf Protein- und Genebene. Dieser interdisziplinäre, aber fokussierte Ansatz ermöglicht es uns, potenzielle Ziele für die PA-Behandlung zu identifizieren. Tatsächlich, Unsere vorläufigen Ergebnisse weisen auf ein solches Enzym hin, und das Ziel dieses Projekts ist es, unsere Hypothese zu testen und zu validieren.

PA ist mit großen Stoffwechselveränderungen verbunden, und viele dieser Substanzen sind nicht nur Zwischenprodukte in einer Kette von Ereignissen, kann aber starke biologische Wirkungen haben, die nicht immer intuitiv vorherzusagen sind. Unser Projekt wird untersuchen, wie der Aufbau von Propionat die Herzgene durch eine chemische Reaktion beeinflusst, die DNA-Gerüste verursacht (Histone genannt) Gene zu „öffnen“, die normalerweise nicht in einem gesunden Herzen exprimiert werden sollten. Viele Gene werden davon betroffen sein, Einige sind jedoch enger mit der Herzerkrankung verbunden. Nach der Identifizierung dieser Leitgene, Wir werden testen, inwieweit das Blockieren dieser heilend wirken kann. Parallel zu, Wir werden untersuchen, ob Propionat auch mit anderen Zielen in der Zelle reagieren kann, wie Proteine, die die Kontraktion unterstützen. Tatsächlich, Unsere Arbeit legt nahe, dass ein vielversprechender Forschungsweg die sogenannte Anregungs-Kontraktions-Kopplung betrifft, Ein Prozess, der Herzelektrizität in eine mechanische Reaktion umwandelt.

Wir freuen uns, Teil der PA-Forschungsfamilie zu sein und möchten diese Gelegenheit nutzen, um Patienten einzuladen, Betreuer, und Unterstützer unseres Labors für einen Besuch.

Aktualisieren 8/2022 – Abschlussbericht

ABERRANTE PROTEINPROPIONYLIERUNG UND UNTERSCHIEDLICHE HISTONMARKIERUNGEN BEI PROPIONISCHER AKIDEMIE: NEUE KRANKHEITSMECHANISMEN UND RISIKOFAKTOREN FÜR

HERZERKRANKUNG
Abschlussbericht – August 2022
PI: Pawel Swietach (Universität Oxford)

Nicht vertraulicher Bericht zur Verbreitung

Patienten mit Propionazidämie (PA) Es treten Störungen im Metabolitenspiegel auf, insbesondere Propionat. So klein (drei Kohlenstoff) Molekül wird normalerweise produziert
aus dem Abbau von Stoffen in der Nahrung, wie verzweigtkettige Aminosäuren und ungerade Fettsäuren. in PA, jedoch, Gene, die für die Propionatverarbeitung verantwortlich sind
durch vererbte Mutationen inaktiviert. Eine seit langem bestehende Ansicht geht davon aus, dass das daraus resultierende biochemische Milieu für die Funktionsstörung mehrerer von PA betroffener Organe verantwortlich ist.
Es ist besonders wichtig zu verstehen, wie das Herz bei PA betroffen ist, weil viele Todesfälle im Kindesalter mit Herzerkrankungen in Verbindung gebracht werden. Jedoch, der genaue Mechanismus
Die Verknüpfung der Stoffwechselstörung mit Herzerkrankungen bei PA ist unklar. Ohne diese detaillierten Informationen, Es ist schwierig, neue Heilmittel vorzuschlagen und das Krankheitsmanagement vorher zu verbessern
brauchbare Gentherapien sind verfügbar. Moreover, Das Wissen über die molekularen Mechanismen hat umfassendere Auswirkungen auf die Herzgesundheit, weil Erhöhungen von Propionat auch gewesen sind
bei anderen Erkrankungen beschrieben, wie Diabetes.

Ziel unseres PAF-Projekts war es zu untersuchen, wie sich die Stoffwechselstörungen in PA durch sogenannte posttranslationale Modifikationen auf Proteine ​​auswirken, i.e. chemische „Bearbeitung“
die ihre Funktionen beeinträchtigen können. Unter Verwendung eines Mausmodells von PA, Wir haben diese Histone gezeigt, das Proteingerüst der DNA, zwei Arten von Modifikationen im Herzen unterzogen werden: Propionylierung und Acetylierung. Anschließend haben wir gezeigt, wie sich diese Aktionen auf die Expression von Genen im Herzen auswirken. Auffallend, Wir fanden, dass mehrere Gene, zuvor mit Herzerkrankungen in Verbindung gebracht, in PA anomal aktiviert werden, und wir spekulieren, dass die Dämpfung dieser PA-gesteuerten genetischen Reaktion die pathologischen Veränderungen bei Patienten lindern könnte. Durch unsere Beobachtungen des Mausmodells von PA, Wir haben einen neuartigen biochemischen Weg identifiziert, der eine alternative Möglichkeit bietet, überschüssiges Propionat im Herzen zu verarbeiten. Die Aktivierung dieses Signalwegs war bei Mäusen mit einem weniger schweren Krankheitsbild verbunden. Wir gehen davon aus, dass dieser Signalweg bei PA-Patienten therapeutisch genutzt werden könnte, und unsere unmittelbaren Ziele für die Zukunft bestehen darin, den besten Ansatz zur Nutzung dieses schützenden Propionatreservoirs im Herzen zu finden.

Zusammenfassend, das PAF-Projekt hat (ich) lieferte mithilfe modernster Methoden der Metabolomik neue mechanistische Erkenntnisse darüber, wie Propionat das Herz beeinflusst, Transkriptomik,
Chromatin Biologie, und Physiologie, und (ii) enthüllte neue Wege für die Propionatverarbeitung, die die mutierten Enzyme bei PA-Patienten umgehen.