PAF Awards $50,000 Neues Forschungsstipendium

Ken Maclean, PhD, Universität von Colorado Denver

„Chemische Chaperonbehandlung zur Wiederherstellung der Enzymaktivität bei Faltungsmutationen von Propionyl-Co-A-Carboxylase: Auf dem Weg zu einer personalisierten Therapiestrategie bei Propionsäure (PA)" - Im Sommer 2020, PAF ausgezeichnet a $50,000 gewähren.”

Propionazidämie (PA) ist eine schwere lebensbedrohliche Krankheit, für die es derzeit keine wirklich wirksame Behandlung gibt. Die Krankheit wird durch Mutation in einem der beiden Gene verursacht, die für das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase kodieren (PCC). Dieses Enzym besteht aus zwei verschiedenen Proteinen, die sich mit jeweils sechs dieser beiden Moleküle zu einer komplexen Struktur falten. Dies ist eine sehr ungewöhnliche und komplexe Struktur für ein metabolisches Enzym. Jüngste Arbeiten in unserem Labor haben gezeigt, dass eine Reihe spezifischer Mutationen, die PA verursachen, Probleme verursachen, indem sie den Proteinfaltungs- und / oder Assemblierungsprozess stören, der zu einem nicht funktionierenden Enzym führt also die Krankheit. In Zellen, Proteine ​​mit komplizierten Faltungsmustern werden häufig bei ihrer Faltung durch andere Proteine ​​unterstützt, die als Chaperone bezeichnet werden. Wir haben beobachtet, dass eine Reihe von mutierten Formen von PCC wieder zu normaler Aktivität zurückkehren können, wenn ihnen geholfen wird, sich unter Verwendung dieser Chaperonproteine ​​korrekt zu falten. In unserer Studie, Wir werden eine Reihe von Chemikalien untersuchen, die auch als Chaperone fungieren und die Proteinfaltung unterstützen können, um die volle Aktivität in mutierten Formen von PCC wiederherzustellen. Diese Arbeit wird zunächst in einem bakteriellen PCC-Expressionssystem durchgeführt, um vielversprechende Verbindungen zu identifizieren, und hängt dann vom Fortschritt ab, Bewegen Sie sich in die Behandlung von Zellen, die von menschlichen PCC-Patienten stammen. Diese Studien haben das Potenzial, als erster erster Schritt bei der rationalen Gestaltung einer personalisierten Medizinstrategie für Patienten mit spezifischen Mutationen, die PA verursachen, zu dienen.