Die PROPIONIC ACIDEMIA FOUNDATION finanziert derzeit Forschung

PI: Grant Mitchell, MD, CHU Saint-Justine, Montreal, Kanada

“Neue Ansätze zum Verständnis und zur Behandlung von Propionazidämie”

Im Frühling 2024, PAF ausgezeichnet a $50,000 Erstes Forschungsstipendium für 4/1/24-3/31/25.

 

PI: Bart Bijnens, ICREA-Forschungsprofessor, Universität Pompeu Fabra, Barcelona, Spanien

“Detaillierte kardiale funktionelle und elektrische Phänotypisierung bei Propionazidämie”

In Winter 2023, PAF ausgezeichnet a $46,000 Erstes Forschungsstipendium für 3/1/24 – 2/28/25.

 

PI: Eva Richard, Associate Professor, Autonome Universität Madrid, Spanien

PI: Eva Delpon, Professor, Complutense-Universität Madrid, Spanien

“Aufklärung kardialer elektrophysiologischer Veränderungen bei Propionazidämie: Auf dem Weg zur Identifizierung von Targets für Therapeutika”

Im Frühling 2022, PAF ausgezeichnet a $40,300 Erstes Forschungsstipendium. In June 2023, PAF ausgezeichnet a $50,000 Fortsetzungsstipendium für 7/1/23-6/30/24.

PI: Guofang Zhang, PhD, Duke University

„Propionyl-CoA und Propionylcarnitin Herzkomplikationen bei Patienten mit Propionazidämie vermitteln“- Im Frühling 2019, PAF ausgezeichnet a $48,500 gewähren. Keine Kostenverlängerung durch vergeben 8/31/2020. Fortführungszuschuss für $51,500 ausgezeichnet 9/1/2020-8/31/2021. Keine Kostenverlängerung durch vergeben 1/31/2023. Fortsetzungsgewährung von $50,000 ausgezeichnet für 4/1/23-3/31/24. Keine Kostenverlängerung durch vergeben 5/31/25

PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England

„Neues Paradigma zur Linderung der kardialen Folgen einer Propionazidämie: Überschüssiges Propionat wird in den Beta-Alanin-Speicher des Herzens umgeleitet.“.

Im Frühjahr 2023, PAF vergab einen neuen Zuschuss in Höhe von $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024. No cost extension granted through 2/28/25.

PREVIOUSLY FUNDED RESEARCH BY PAF

PI: Ken Maclean, PhD, Universität von Colorado Denver

“Chemische Chaperonbehandlung zur Wiederherstellung der Enzymaktivität bei Faltungsmutationen der Propionyl-Co-A-Carboxylase: Auf dem Weg zu einer personalisierten Therapiestrategie bei Propionsäure (PA)” – Im Sommer 2020, PAF ausgezeichnet a $50,000 gewähren. Im Frühling 2022, PAF ausgezeichnet a $50,000 Fortsetzung Zuschuss. Keine Kostenverlängerung durch 12/31/23.

 

PI: Rajavel Elango, PhD, Universität von British Columbia

“Optimierung von Aminosäuren in medizinischen Lebensmitteln zur Behandlung von Propionazidämie “ – Im Frühling 2020, PAF ausgezeichnet a $44,253 gewähren. Es wurde eine kostenlose Verlängerung bis Juni gewährt 30, 2022.

PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England

„Aberrante Proteinpropionylierung und deutliche Histonmarkierungen bei Propionazidämie: neue Krankheitsmechanismen und Risikofaktoren für Herzerkrankungen“ im Frühjahr 2021, PAF ausgezeichnet $49,953 Erstes Forschungsstipendium.

PI: Sander Houten, Ph.D., Institut für Genetik und Genomwissenschaften, Icahn-Institut für Datenwissenschaft und Genomik, Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US
Co-PI: Robert J.. DeVita, Ph.D., Institut für Pharmakologische Wissenschaften, Drug Discovery Institute, Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US

“Substratreduktion als neuartige Therapiestrategie für Propionazidämie “Im Frühjahr 2021, PAF ausgezeichnet $50,000 Erstes Forschungsstipendium

 

PI: Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Spanien

“Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen als neues Modell abgeleitet für Therapieentwicklung in Propionazidämie“ – Im Frühling 2019, PAF ausgezeichnet a $33,082.12 gewähren. Im Frühling 2020, PAF vergab Fortsetzung Zuschuss für $30,591 See 4 Veröffentlichungen unten.

 

Co-PIs: Oleg Shchelochkov, M.D. and Charles P. Venditti MD, PhD, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

“Diversion of Isoleucine and Valine Oxidative Pathway to Reduce the Propionogenic Load in Propionic Acidemia.” – 2018, PAF ausgezeichnet a $32,912 gewähren.

PI: Hilary Vernon,,en,McKusick-Nathans Institut für Genetische Medizin,,en,John Hopkins University,,en,Maryland,,en,Hilary Vernon,,en,McKusick-Nathans Institut für Genetische Medizin,,en,John Hopkins University,,en,Maryland,,en,Hilary Vernon,,en,McKusick-Nathans Institut für Genetische Medizin,,en,John Hopkins University,,en,Maryland,,en, MD, PhD, Johns Hopkins University

“Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia” – Im Juli 2017, PAF ausgezeichnet a $43,645 gewähren. In the research project, entitled “Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia”, we will define the role of novel pathways of cellular dysfunction in Propionic Acidemia. Es ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt, dass die genetische Ursache für Propionazidämie eine Anormalität in einem der Gene kodierend für Propionyl-CoA-Carboxylase,,en,was zu einer Anhäufung von Propionsäure und es ist Metaboliten,,en,Allerdings gibt es noch ein begrenztes Verständnis davon, wie diese verursacht zelluläre Dysfunktion,,en,In unseren Vorarbeiten,,en,wir definiert in der Art und Weise neue Unterschiede, die mit Propionazidämie betroffenen Zellen Abwehr gegen oxidativen Stress erzeugen,,en,und in der Art und Weise, dass diese Zellen verwenden Serin,,en, leading to accumulation of propionic acid and it’s metabolites. However there is still a limited understanding of how this causes cellular dysfunction.

In our preliminary work, we defined novel differences in the way that cells affected with Propionic Acidemia produce defenses against oxidative stress, and in the way that these cells utilize serine, eine zentrale Aminosäure für das Zellwachstum,,en,In diesem aktuellen Forschungsprojekt,,en,wir werden ein neues Zellmodell von Propionyl-CoA-Carboxylase-Mangel in unserem Labor entwickelt verwenden, um vollständig diese Unterschiede Weg zu definieren,,en,und wie sie die Reaktion auf Stress verändern,,en,Wir hoffen, dass diese neuen Wege der zellulären Dysfunktion in Propionazidämie bei der Festlegung,,en,wir werden neue Bereiche für potentielle therapeutische Intervention bieten und therapeutische Überwachung,,en,Wir freuen uns, diese Forschung zu beginnen,,en. In this current research project, we will use a new cell model of propionyl-CoA carboxylase deficiency developed in our laboratory to fully define these pathway differences, and how they alter the response to stress. We hope that in defining these new pathways of cellular dysfunction in Propionic Acidemia, we will offer new areas for potential therapeutic intervention and therapeutic monitoring. We are excited to begin this research, and are grateful to the Propionic Acidemia Foundation for funding this research.

PI: Nicola Brunetti-Pierri,,it,Fondazione Telethon,,it,Italien,,en,„Neuartige Therapien für Propionazidämie“,,en,Im Juni,,en,ist eine angeborene Stoffwechselstörung durch einen Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase verursacht,,en,Es gibt keine Heilung für PA und verfügbare Therapien sind oft unbefriedigend,,en,Elektiven Lebertransplantation zunehmend verwendet wird, um Stoffwechselkrisen zu verringern und einige der schwersten Symptome der Krankheit zu mildern,,en,Lebertransplantation ist invasiv,,en,hat eine hohe Morbidität,,en,und erfordert eine langfristige Immunsuppression,,en, MD, Fondazione Telethon, Italy

“Novel Therapies for Propionic Acidemia” – In June 2017, PAF ausgezeichnet a $50,000 gewähren. Propionazidämie (PA) is an inborn error of metabolism caused by deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC). There is no cure for PA and available therapies are often unsatisfactory. Elective liver transplantation is being increasingly used to reduce metabolic crises and temper some of the most severe symptoms of the disease. Jedoch, liver transplantation is invasive, has high morbidity, and requires long-term immunosuppression. Deshalb, effektiver und sichere Therapien für PA sind dringend notwendig,,en,Studie abgeschlossen Februar,,en. Wir erzielen ein PA-Modell in dem Medakafisches,,en,Oryzias latipes,,en,dass rekapitulieren die pathologischen und biochemischen Anomalien bei menschlichen Patienten beobachtet,,en,und hat verringerte lokomotorische Aktivität und das Überleben,,en,Als Krankheitsmodell,,en,Der Fisch hat mehrere Vorteile, einschließlich einfache Handhabung,,en,niedrig Kosten,,en,große Anzahl von Nachkommen pro Generation,,en,eine relativ kurze Generationszeit,,en,und ein kleiner und gut Entwurf Genom,,en (Oryzias latipes) that recapitulate the pathological and biochemical abnormalities observed in human patients, and has reduced locomotor activity and survival. As disease model, the fish has several advantages including easy handling, low costs, large number of progeny per generation, a relatively short generation time, and a small and well-draft genome. Wir schlagen ein Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening in diesem Tiermodell auszuführen, um den zuverlässigen und klinisch relevanten Endpunkts der Bewegungsaktivität unter Verwendung als First-Tier-Auslese,,en,Positive Treffer werden auf ihre Wirkung auf biochemische Veränderungen und das Überleben bestätigt werden,,en. Positive hits will be confirmed for their effect on biochemical abnormalities and survival.

PI: Jan P. Kraus, Ph.D. University of Colorado in Denver und Health Sciences Center, (UCDHSC) Denver, Colorado.

“Enzymersatztherapie für Propionazidämie” – Im August 2011, PAF ausgezeichnet a $32,000 gewähren. Eine Fortsetzung Zuschuss für $28,898 wurde im Januar vergeben 1, 2013- June 30, 2016. The main objective of this project is to develop a therapeutic treatment of PA by enzyme replacement therapy.

PI: Loren Pena, M.D., PhD. Duke University

PAF hat Auszeichnungen $21,200 Gewähre Dr. Loren Pena auf ihrer Studie mit dem Titel: “Eine prospektive Studie der biochemischen Parameter reflektierende der metabolischen Kontrolle in Propionazidämie” im Januar 2013. Im März, 2014 PAF ausgezeichnet a $28,697 gewähren. Im Februar, 2015 PAF vergeben einen zusätzlichen $18,159 für das Jahr zu gewähren 3 der Studie. Studie abgeschlossen Februar,,en,und Ergebnisse bei Patienten mit Propionazidämie,,en 2017.

PI: Michael A. Barry, Ph.D, Mayo Clinic College of Medicine

PAF-Ansprüche $39,572 Gewähre Dr. Barry for his study titled: “Neurologische Phänotypen und Therapie in Propionazidämie Mäuse.”

PI: Andrea Gropman, M.D., FAAP, FACMG, FAAN Kinder National Medical Center, Washington, Gleichspannungswandler.

“Biomarker für neurologische Verletzungen in PA” – Im Januar 2012, PAF ausgezeichnet a $27,000 gewähren. Wenn Sie Propionazidämie und sind im Alter zwischen,,en,bitte kontaktieren Rachel Schroeder,,en 6-40 years, you may be able to participate in an MRI study at Children’s National Medical Center and Georgetown University. Nicht ausgegebene Mittel aus $26,940 zurück August 2019 bei der Einstellung aufgrund der Schwierigkeit.

PI: Kimberly Chapman, M.D. Ph.D und Kristina Cusmano-Ozog, M.D., Kinder National Medical Center, Washington, Gleichspannungswandler.

“Gibt es Energiemangel in Propionazidämie”. Im Januar 2012, PAF ausgezeichnet a $15,500 gewähren.

PI: Marisa Cotrina, Ph.D. University of Rochester, Rochester, NY
“Die Auswirkungen der pa auf das Gehirn Astrozyten: ein in vitro Modell zur mitochondrialen Therapie PA testen” Im Januar 2012, PAF ausgezeichnet a $27,000 gewähren. Im März 2013, PAF ausgezeichnet a $27,000 Fortsetzung Zuschuss.

PI: Holmes Morton, MD. Clinic for Special Children, Strasburg, PA“Die biochemische Grundlage fo Keto-Azidose, Enzephalopathie, Metabolic Strokes, Heart Failure & Lange QTc, und eine Diskussion von aktuellen Therapien” -Im September 2012, PAF ausgezeichnet a $5000 gewähren für den Workshop am September statt 14, 2012.

PI: Jan P. Kraus, Ph.D. University of Colorado in Denver und Health Sciences Center,(UCDHSC) Denver, Colorado.”Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in Propionazidämie” – Im Juli 2008, PAF ausgezeichnet Dr. Kraus, $40,000 gewähren. Im Juli 2009, PAF vergeben eine Fortsetzung Gewährung von 40,000. Im Oktober, 2010, PAF vergeben eine Fortsetzung Gewährung von $28,000.

“Kristallisation und Strukturaufklärung von menschlichen Propionyl-CoA-Carboxylase” – Im März 2008, PAF ausgezeichnet Dr. Kraus, $30,000 gewähren. Im Mai 2009, PAF ausgezeichnet Dr. Kraus eine Erweiterung Gewährung von $30,000 zu seiner Studie weiter. Im Mai 2010, PAF ausgezeichnet Dr. Kraus eine Erweiterung Gewährung von $30,000.

“Dieses Projekt befasst sich mit der dreidimensionalen Struktur des Enzyms mit Kristallisation und Röntgenbeugung. Warum ist das wichtig? Lösen der Struktur des Enzyms wurde für mindestens zwei Gründen wesentlich: erste, die Struktur erlauben würde Vorhersage der Auswirkung der einzelnen Mutation auf die Funktion des Enzyms onf; zweite, eine sinnvolle Gestaltung der Behandlung Medikamente sollten auf das Enzym-Struktur basieren. Wir arbeiten an diesem Projekt in Zusammenarbeit mit Dr.. Vivien Yee, der ein Experte Kristallographen ist und an der Case Western University in Cincinnati basiert.” – Update Dr. Kraus 10/2010

PI: Michael Barry, PhD, Mayo Clinic Rochester

“Feasibility übersetzen Gentherapie für Propionyl-CoA-Carboxylase (PCCA) Mangel”

Im September 2009, PAF ausgezeichnet Dr. Barry a $20,000 zu gewähren, die beginnt ein neues Kapitel in der Entwicklung eines adenoviralen Gentherapie für PA in klinischen Studien in der Zukunft genutzt werden. Dr. Barrys Projekt umfasst die Erweiterung der Anzahl und Art der PA-Mäusen für den Einsatz in der adenoviralen (Ad5) Therapie. Insbesondere wird er die Schaffung neuer transgenen Mäusen, die Patienten PCCA Mutationen an den PA Mausmodell vergleichen zuvor von Dr. Miyazaki. Ein Ziel wird es sein, die Lebensdauer der neuen PCCA mutierten Mäusen verlängern. Ein zweites Ziel wird es sein, festzustellen, wie viel genetischen Korrektur benötigt wird, dies zu tun. Die Höhe des PCC Aktivität notwendig für die Verlängerung der Lebensdauer und der Verringerung der Symptome von PA in Mäusen ist derzeit nicht bekannt, so wird dies sowohl von Human-und Maus-Zelllinien sowie die Analyse ganzen Mäusen bestimmt werden. Dr. Kraus an der University of Colorado School of Medicine in der PCC-Analyse der Zelllinien beteiligen.

PI: Kimberly Chapman, MD, Ph.D., Kinderkrankenhaus von Philadelphia.

“Genexpressionsprofile von Patienten mit Propionazidämie und ihre Carrier-Eltern”

Im Mai 2009, PAF ausgezeichnet Dr. Chapman a $29,381 gewähren zu untersuchen, wie die Blockade der PCC (Propionyl-CoA Carboxylase, das Enzym, das fehlt oder mangelhaft in PA-Patienten), beeinflusst andere Gene in den Körper. Dr. Chapman-Studie ist insofern einzigartig, als sie uns an, wie ein einzelnes Gen Fehlfunktionen wie mutierte PCCA oder PCCB können andere Gene über das gesamte menschliche Genom beeinflussen zu Fehlfunktionen zu suchen. Hers ist das erste Forschungsprojekt, das den Vorteil des neu gebildeten PA Zell-und DNA Repository nehmen am Coriell Institut für medizinische Forschung. Dr. Chapman verwenden Patientenproben aus Coriell erhaltenen RNA Expression von PA Patienten zu vergleichen und auch ihre Träger Eltern. Die Daten, die sie erzeugt, kann ein neues Licht auf, warum bestimmte Folgeerkrankungen sind anfällig für die Entwicklung in PA vergossen, und hoffentlich verbessern unser Verständnis, wie der ganze Körper reagiert, wenn PCC nicht ordnungsgemäß funktioniert. Die Ergebnisse zeigten, dass über 300 dieser Gene reagieren unterschiedlich auf niedrige Glukose bei Personen mit PA als bei Personen ohne PA. Dies ist die erste Studie ihrer Art an einer klinischen Bedeutung für PA Träger Eltern suchen.

PI: Jan P. Kraus, Ph.D. University of Colorado in Denver und Health Sciences Center,(UCDHSC) Polarlicht, Colorado. Gewähren 3/1/2006- 2/29/2008

“Therapeutic Approaches to Propionazidämie "

In 2006, PAF ausgezeichnet Dr. Kraus einen Zuschuss für $25,000 für seine Studien mit Chaperon-Proteine. Ein zusätzlicher $30,000 erhielt in 2007. Das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC) ist in pathogenen Fällen Propionazidämie mangelhaft. PCC wird aus alpha-und beta-Untereinheiten durch die Gene PCCA und PCCB kodiert bzw. konstruiert. Um ein funktionelles Enzym produzieren die Untereinheiten müssen montiert und gefaltet werden in die richtige Konformation im Inneren des Körpers. Einige mutierte Formen von PCC neigen zur Aggregation oder falten falsch was inaktive Enzyme in einigen PA-Patienten. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass, wenn einige fehlgefalteten Mutante PCCs in Gegenwart der molekularen Chaperon GroES Proteine ​​und GroEL beträchtlichen Maß PCC-Aktivität exprimiert werden hergestellt. Behandlung dieser Klasse von Mutanten mit PCC chemischen Chaperone auch PCC Aktivität wiederhergestellt. Dies zeigt, dass in einer Unterklasse von PCC-Mutationen, der Defekt liegt in der Faltung oder beeinträchtigter Anordnung des Enzyms statt in seiner Herstellung. Dr. Kraus ist derzeit die Behandlung bestimmter PCC Mutanten in E. coli und in Fibroblasten mit molekularen und chemischen Chaperone Mutanten zu identifizieren, die in vivo reagieren kann. Wenn erhöhte Produktion von PCC wird demonstriert, Diese Arbeit hat das Potenzial, um die Türen zu einer neuen Behandlungsstrategie zu öffnen für einige PA-Patienten.

PI: Jon Wolff, University of Wisconsin Madison, Wisconsin

“Muscle gerichtet Gentherapie für Propionazidämie”

In 2007, PAF ausgezeichnet Dr. Wolff a $30,000 gewähren. Weitere Informationen finden Sie in der April 2007 Mitteilungsblatt. Juli 2008 Aktualisieren

PI: Dr. Michael Barry, Ph.D. Mayo Clinic, Rochester, MN

“Gene Therapy für Propionyl CoA Carboxylase-Mangel”

Präklinische Studien von Dr.. Miyazaki und Lebertransplantation in PA Patienten legen nahe, dass die Korrektur der fehlerhaften Gene PCC in der Leber können einige der metabolische Probleme aufgrund der Krankheit mildern. Darauf basierend, Dr. Michael Barry wird die Durchführbarkeit des Durchführens Leber gerichteten Gentherapie unter Verwendung adenoviraler und Adeno-assoziierten Virus Genzuführungsvektoren mit PA Mäusen von Dr. konstruiert. Miyazaki. Die Arbeit ist im Gange, um festzustellen, ob diese Leber-gerichtete Ansätze die metabolische Defekte in den Mäusen zu mildern kann und wie lange der genetischen Korrektur dauern wird. Während am Baylor College of Medicine, Dr. Barrys Projekt wurde finanziert $58,489.04. (2004-2006) Ein zusätzlicher $25,000 wurde Dr. ausgezeichnet. Barry 1/1/2007-12/31/2007 um seine Studien an der Mayo Clinic weiter.

OTHER CLINICAL PROJECTS WHERE INDIVIDUALS WITH PA CAN PARTICIPATE

Siehe Registerkarte "Clincial Trials"

Abgeschlossene Projekte

Survey of Gesundheitszustand und Komplikationen bei Propionazidämie Patienten mit der Propionazidämie Foundation

 

NOTE: PI steht für Principal Investigator