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Propionazidämie / Zusammenfassung der Methylmalonazidämie-Familienbildungskonferenz
Zusammenfassung der PA/MMA-Familienbildungskonferenz
Am 4. März, Die Propionic Acidemia Foundation hat sich mit dem Lurie’s Children’s Hospital für eine kombinierte PA/MMA-Familienkonferenz zusammengetan. Wir konnten uns in ihrem Konferenzzentrum treffen. Familien aus der Gegend von Chicago, ebenso gut wie, Familien aus Wisconsin, Indiana, Missouri, California, und Michigan waren anwesend. Thankfully, Der vorhergesagte Schnee kam bei den Teilnehmern nicht an. Während der Mahlzeiten und zwischen den Präsentationen hatten die Familien die Möglichkeit, sich gegenseitig zu besuchen. Es gab eine Fülle von Informationen, die zwischen den Familien ausgetauscht wurden.
Dr. Prada und Baker gaben einen Überblick über Propionazidämie und Methylmalonazidämie. Madi Hankins, ein genetischer Berater, hielt einen Vortrag über Risikobewertung und Familienplanung. Sie erläuterte die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit PA/MMA zu bekommen, verschiedene Optionen für Tests im Mutterleib, um festzustellen, ob ein Fötus PA hat, Möglichkeiten der assistierten Reproduktion, und Adoption.
Während des Mittagessens, Carly Abate, ein Spezialist für Kinderleben, leitete eine Breakout-Sitzung zum Thema „Pflege für die Pflegekraft“.. In kleinen Gruppen, Die Teilnehmer diskutierten über Selbstpflege und Tipps & Tricks zum Umgang mit PA/MMA. Einige der Selbstfürsorge, die Einzelpersonen als hilfreich bei der Stressbewältigung bezeichneten, waren: ein Motorrad fahren, Stricken, Betrieb, Achtsamkeit, und Yoga.
Carolin Serbinski, Ein genetischer Berater gab einen Überblick über Register und klinische Studien. Ann Kozek, ein Ernährungsberater, hielt eine Präsentation über Ernährung bei PA/MMA.
Brittany Smith, Der Schatzmeister der PAF sprach über Notfallvorsorge und stellte das aktualisierte Pflege-Notizbuch und das neue Handbuch zur Notfallvorsorge von PAF für Menschen mit Propionazidämie/Methylmalonazidämie vor.
Brenden Pragasam, Bruder von Aidan mit PA, konnte allen einen Überblick über den Prototypen der kleinen Fütterungspumpe geben, den er entwickelt.
Wir sind dankbar für die Unterstützung von CoA, Modern, HemoShear, und Nutricia für das Sponsoring der Konferenz. Wir hatten das Glück, dass Garrett Austin bei der Veranstaltung Fotos machen konnte. The Penny’s Purpose stellte den Anwesenden handgefertigte Decken zur Verfügung. Zoia Pharma stellte proteinarme Lebensmittel zur Verfügung, die die Teilnehmer mit nach Hause nehmen konnten. Cambrooke stellte Chips und Nudeln mit niedrigem Proteingehalt zur Verfügung.
PAF Awards $50,000 Stipendium für Pawel Swietach an der University of Oxford
PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England
„Neues Paradigma zur Linderung der kardialen Folgen einer Propionazidämie: Überschüssiges Propionat wird in den Beta-Alanin-Speicher des Herzens umgeleitet.“.
Im Frühjahr 2023, PAF vergab einen neuen Zuschuss in Höhe von $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024
Was können uns PA-Mäuse über neue Wege zur Abschwächung der Propionat-Toxizität im Herzen sagen??
Dank der großzügigen Unterstützung der Propionic Acidemia Foundation, unser Forschungslabor in Oxford, UK, hat sich den weltweiten Bemühungen angeschlossen, neue Behandlungsmöglichkeiten für Propionsäure zu finden
Azidämie (PA). Ich freue mich, dies Anfang dieses Jahres berichten zu können, Unser Vorschlag für ein Fortsetzungsprojekt wurde gefördert. Im Namen meiner Gruppe, Ich möchte dem PAF-Vorstand und den Spendern für ihre Unterstützung danken.
In diesem Artikel finden Sie einige Informationen über unsere jüngsten Erfolge und Zukunftspläne. Unsere Gruppe interessierte sich für PA 2015, als uns klar wurde, dass unsere
Fachwissen in der Herzforschung könnte Familien helfen, die von PA betroffen sind. Als Wissenschaftler, Ich glaube, dass unsere Arbeit ein Dienst an der Gemeinschaft ist, Deshalb ist es unsere Pflicht, auf diejenigen zuzugehen, die von unserem wissenschaftlichen Wissen profitieren können. Für viele Jahre, Wir hatten die Auswirkungen von Säuregehalt auf das Herz im breiteren Kontext von Herzerkrankungen untersucht, wie Ischämie und Hypertrophie. Wir kamen zu dem Schluss, dass die nächsten Schritte berücksichtigen sollten, was bei den seltenen Formen der Azidose geschieht, die aus angeborenen Stoffwechselstörungen resultieren. Zu den organischen Azidämien, Wir hatten das Gefühl, dass wir zum PA-Studium beitragen können, weil das organische Anion sich ansammelt (Propionat) hatte neben der Säure starke Wirkungen. Wir haben uns mit CLIMB verbunden, ein im Vereinigten Königreich ansässiger Verein, der Familien unterstützt, die von angeborenen Stoffwechselstörungen betroffen sind, um zu verstehen, wie wir unser Fachwissen nutzen können, um einige der dringenden Probleme anzugehen, mit denen PA-Patienten konfrontiert sind. CLIMB stellte eine Anschubfinanzierung bereit, die unsere Forschung ins Leben rief und uns mit Kollegen im Great Ormond Street Hospital in Kontakt brachte, wo viele von seltenen Krankheiten betroffene Kinder behandelt werden. Durch die Finanzierung durch CLIMB konnten wir Pilotdaten sammeln, Dies bildete die Grundlage für einen Vorschlag für ein Doktorandenforschungsprojekt. Ein Doktorand, KC Park, hat dieses Projekt übernommen, trotz aller wahrgenommenen Risiken, die mit der Erforschung seltener Krankheiten verbunden sind. KC unternahm heldenhafte Anstrengungen, um die Wirkung von Propionat auf das Herz zu charakterisieren. Die Ergebnisse waren vielversprechend und wir beschlossen, eine weitere strategische Investition zu tätigen: Mit Hilfe von Michael A. brachte er ein Mausmodell von PA nach Oxford. Barry in den USA und Lourdes Desviat in Spanien. Möglich wurde diese Verbindung dank PAF! Die Haltung von Mäusen ist sehr teuer, aber die Kosten waren aufgrund der Qualität der von KC gesammelten Daten durchaus gerechtfertigt.
Der nächste Meilenstein war unsere Zusammenarbeit mit Tom Milne, Professor für Hämatologie in Oxford, und Nick Crump, der jetzt unabhängiger Forscher in London ist. Wir schnell
erkannte, dass unsere Kompetenzen zusammenpassen und wir im PA-Bereich wichtige Entdeckungen machen können. Aus diesem Grund starteten wir ein Projekt zur Untersuchung der Auswirkungen von Propionat auf die proteinbasierten Gerüste, die die DNA enthalten. Diese Strukturen, Histone genannt, regulieren die Aktivität von Genen, Umschalten dieser zwischen einem „Ein“- und einem „Aus“-Zustand. Wir fanden heraus, dass von PA betroffene Mäuse tiefgreifende Veränderungen in Genen erfahren, die für die Herzkontraktion relevant sind. Somit, Wir haben gezeigt, dass es sich um eine Erkrankung eines bestimmten Gens handelt (here, kodiert für Propionyl-CoA-Carboxylase) verursacht eine Vielzahl sekundärer Veränderungen in der Genexpression: ein neues Paradigma bei Erbkrankheiten. Die Experimente zur Untersuchung von DNA-Gerüsten sind komplex und teuer, aber wir haben es geschafft
Verfolgen Sie sie mit Hilfe von PAF.
Wissenschaftliche Bemühungen sind darauf ausgelegt, hypothesengeleitet zu sein, aber viele (zu viele?) Entdeckungen entstehen durch Zufall. Dies ist beides eine Quelle der Frustration, wegen dem
Wahrnehmung, dass gute Dinge durch Zufall geschehen, und Aufregung, denn wenn Entdeckungen passieren, sie bereiten viel Freude. Die sorgfältige Laborarbeit von KC führte zu der erstaunlichen Entdeckung, dass die Herzen männlicher PA-Mäuse weniger stark betroffen sind als die weiblichen. Dies ist überraschend, da beide Geschlechter den gleichen genetischen Defekt tragen. Wir halten das für wichtig
denn es deutet darauf hin, dass männliche Mäuse über einen Schutzmechanismus verfügen müssen, der bei weiblichen fehlt. Die Nutzung dieses natürlich vorkommenden Phänomens könnte die Grundlage für neue Therapien für Menschen bilden, die von PA betroffen sind. Beispielsweise, ob männliche PA-Mäuse über ein Mittel zur Reduzierung der Propionat-Toxizität verfügen, Wir wollen wissen, was dieser Mechanismus ist, und wie wir es können
Implementierung bei PA-Patienten.
Unsere Entdeckung entstand durch den Vergleich der Genexpressionsreaktionen auf PA bei männlichen und weiblichen Mäusen mithilfe einer Technologie namens RNAseq. Diese Methode zählt die Anzahl
„Botschaften“ von Genen, die die Zelle anweisen, Proteine herzustellen. Einige dieser Meldungen werden fälschlicherweise ausgegeben, da sie für Proteine kodieren, die nicht hergestellt werden sollten, oder in der falschen Menge hergestellt werden. Wir beobachteten, dass abweichende Veränderungen im Nachrichtenpegel bei weiblichen Mäusen häufiger auftraten. Mit Tom und Nick, Wir haben dies mit der Art und Weise in Verbindung gebracht, in der
Propionat beeinflusst Histone chemisch. Von PA betroffene weibliche Mäuseherzen wiesen höhere Werte der reaktiven Form von Propionat auf, namens Propionyl-CoA. Mit einer Technik namens
Chromatin-Immunpräzipitation, Wir fanden heraus, dass weibliche Mäuse unter schwerwiegenderen chemischen Veränderungen der Histone litten, was dazu führt, dass ihre Herzen sich darauf einlassen
oben erwähnte Veränderungen der Genexpression. Im Einklang mit diesen grundlegenden Veränderungen auf molekularer Ebene, Wir fanden heraus, dass die Herzkontraktion bei weiblichen PA-Mäusen stärker beeinträchtigt war.
Wir wollten verstehen, wie männliche PA-Mäuse ihre Schutzwirkung erzielen. Um das zu erwähnen, Wir haben unsere Proben zur Analyse durch unseren Kollegen in Oxford aufbereitet, James
McCullagh. James bietet Zugriff auf eine Methode, sogenannte Metabolomik, welches jeden wichtigen Metaboliten im Herzen misst, und ermöglicht es uns, nach Mustern zu suchen. Das ist normalerweise sehr
teuer im Betrieb, und wir sind seinem Team dankbar, dass es uns Zeit für sein Setup gegeben hat. Die Daten von James bestätigten, dass weibliche Mäuse kanonisch stärkere Veränderungen der Metaboliten aufwiesen
mit PA verbunden. Dieselben Daten enthüllten etwas Rätselhaftes: dass eine bestimmte Substanzklasse bei Männern häufiger vorkommt als bei Frauen. Wir waren überrascht, weil
Diese Stoffe galten bisher als eher inert. Jedoch, Weitere Messungen zeigten, dass diese mit Männern assoziierten Substanzen alles andere als inerte Unbeteiligte sind: Sie
könnte erklären, warum männliche Mäuse einen gewissen Schutz vor PA haben. Diese Substanzen sind, Tatsächlich, ein Reservoir an Aminosäuren, das überschüssiges Propionat absorbieren kann. Das bedeutet, dass
Der Propionatspiegel kann durch diesen schützenden „Schwamm“ gepuffert werden und die Krankheitslast verringern.
So far, Wir stellten die Arbeit bei Treffen in Berlin und Budapest vor. Für seinen wissenschaftlichen Vortrag gewann KC sogar einen Preis! Wir bereiten derzeit ein Manuskript zur Veröffentlichung in einem wissenschaftlichen Magazin vor
journal. Unser nächster Schritt besteht darin, diesen Weg genauer zu untersuchen, zuerst bei Mäusen, und dann bei PA-Patienten. So werden wir die PAF-Mittel verwenden. Unser Plan für das kommende Jahr ist es, dieses Puffersystem zu charakterisieren, und nach Möglichkeiten suchen, es zu einer höheren Geschwindigkeit zu zwingen, damit Propionat entfernt wird, bevor es Schaden anrichten kann. Dies ist ein erster, aber notwendiger Schritt, um die wissenschaftliche Gemeinschaft davon zu überzeugen, dass unsere Hypothese gültig ist und dass weitere Bemühungen zur Suche nach Behandlungen auf der Grundlage der „Propionatschwamm“-Idee gerechtfertigt sind. Der Grund, warum wir diesbezüglich optimistisch sind, Dies liegt daran, dass der Propionatpuffer durch Ernährungsumstellungen aktiviert werden könnte, statt Gentherapie. Dies ist wichtig, da nicht alle PA-Patienten für eine Gentherapie in Frage kommen, auch in klinischen Studien. Diätbasierte Behandlungen haben oft einen beschleunigten Weg zur Genehmigung durch die Behörden.
Last year, Wir freuten uns, ein Projekt mit einem in Oxford ansässigen Unternehmen namens EVOX Therapeutics zu starten, das Möglichkeiten entwickelt, Medikamente mithilfe kleiner Partikel an Zellen zu transportieren,
sogenannte Exosomen, die der Körper auf natürliche Weise produziert. Wir haben unsere Ideen zu PA vorgestellt, und das Unternehmen freute sich über die Zusammenarbeit. Das war ein Durchbruch für uns, Weil
Die Unterstützung der Industrie ist unerlässlich, um unsere Forschung zur Marktreife zu bringen. Zum Glück hat das wunderbare Team von EVOX unsere Ideen unglaublich unterstützt. In naher Zukunft, Wir hoffen, gute Nachrichten über bessere Möglichkeiten zu liefern, Medikamente bei PA-Patienten direkt dorthin zu bringen, wo sie benötigt werden.
Die Vorstellung von Forschung als Dienstleistung ist Teil des Wesens, das mich zum Wissenschaftler macht, Ich bin auch realistisch, was die Herausforderungen angeht, denen wir gegenüberstehen, damit die Forschung funktioniert.
Wissenschaft ist ein Mannschaftssport, bei dem es darauf ankommt, die klügsten Köpfe zu halten. Wissenschaftler verbringen viele Stunden im Labor, Angesichts der Aussichten auf viele gescheiterte Experimente, flankiert von Momenten der
Euphorie, wenn die Dinge wie erwartet funktionieren (oder noch besser … wenn etwas Überraschendes passiert). Today, Viele unserer klügsten Wissenschaftler können ihre Ambitionen nicht fortsetzen, weil
wegen fehlender Finanzierung. Ihre Beiträge machen einen Unterschied. Auch wenn ein Projekt nicht hält, was es auf dem Papier verspricht, es hat immer noch das höchste Ausbildungsniveau ermöglicht
Wissenschaftler, die weiterhin aktuelle Probleme verfolgen werden, die sich auf unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden auswirken. Seltene Krankheiten sind, Leider, stehen auf der Prioritätenliste der ohnehin schon überlasteten nationalen und internationalen Förderagenturen ganz unten. Organisationen wie PAF spielen eine wesentliche Rolle bei der Bereitstellung von Finanzierungsmöglichkeiten, die es sonst nicht gäbe. Wir hoffen, dass wir neue Denkweisen über PA aufzeigen, Wir können mehr Aufmerksamkeit von großen Geldgebern auf den Bereich der organischen Azidämien lenken.
Dank der tapferen Bemühungen der PAF-Familien, Vorstandsmitglieder, volunteers, and donors, Diese Forschung war möglich. Danke für Ihre Unterstützung, und blieb dran.
Für weitere Informationen können Sie uns gerne kontaktieren.
Pawel Swietach
Professor für Physiologie
Abteilung für Physiologie, Anatomie &Ampere; Genetik
Universität von Oxford
Juli 21-22 PA Sammeln von Hotelinformationen
Lokale Hotels
Hilton-Garten (Woster) 330-202-7701
Berliner Grande Hotel 330-403-3050
Hampton Inn (Woster) 330-345-4424
Komfort-Suiten (Berlin) 330-893-7400
Kopfsteinpflaster-Hotel (Orville) 330-682-1711
Schlaf-Gasthaus (Berg. Hoffnung) 330-294-9977
Das Geschichtenbuch-Gasthaus (Kidron) 330-828-1126
Wieder Berlin & Suiten 888-988-2414
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mehrere schöne Airbnbs https//www.airbnb.com/dalton-oh/stays
Familienkonferenz 2023
2023 Anmeldung zur PA-Konferenz
Vision und Propionazidämie
Vision
Das Sehvermögen kann durch Propionazidämie beeinträchtigt werden.
Optikusatrophie bei Propionazidämie
Roter Grauer Star bei Propionazidämie Poster
Rampenlicht Tag Scheinwerfer
Tag der seltenen Krankheit 2021 SCHEINWERFER
Ich möchte zwei erstaunlichen Menschen danken, die Vivienne auf ihrer Reise mit Propionic Acidemia geholfen haben. First, Ich möchte Frau danken. Heidekraut, Wer ist Viviennes Ernährungsberaterin / Ernährungsberaterin?. Seit sie Viviennes Fall übernommen hat, Vivis Gesundheit hat sich verbessert. Sie hat einen solchen Unterschied in Viviennes Leben gemacht! Jetzt, Ich weiß, warum so viele Eltern die Wichtigkeit eines großartigen Diätassistenten betonten! Ms. Heather war sehr fürsorglich, sehr aufmerksam,ein großartiger Zuhörer und sehr engagiert für Vivis Fall!
Zweite, Ich möchte mich bei Dr.. Bäcker! Dr. Baker war ein außergewöhnlicher Genetiker! Sein Engagement und seine erstaunliche Sorgfalt haben Vivi geholfen, sich von vielen Krankenhausaufenthalten fernzuhalten. Ich fühle mich so gesegnet, beide Dr.. Baker und Ms.Heather als Viviennes Pflegeteam. Sie haben beide mein Vertrauen gewonnen. Dr. Baker und Heather haben Viviennes Leben wirklich verändert!
Vielen Dank von der Familie Lopez!
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Nalani hatte das Glück, einige erstaunliche Menschen in ihrem Leben zu haben, die ihr auf ihrer Reise behilflich waren. Sie hat ungefähr eine wöchentliche soziale Gruppe an der Coeur Academy in Missouri besucht 6 years now. Sie kommen zusammen, rede über ihre Woche, Aktivitäten planen und Spiele spielen. Sie kochen a “Erntedankfest” und tauschen Sie Geschenke an Weihnachten aus. Sie gehen einkaufen und gehen zusammen essen. Sie ist das einzige Mädchen und erzählt jedem, den sie trifft, dass sie hat 4 Freunde. Nalani ist extrem sozial und dieses Programm hat ihr eine Gruppe wahrer Freunde gegeben. Ich bin ihnen so dankbar. Ich weiß nicht, was sie ohne Ann tun würde, Sarah und ihre Freunde in einer sozialen Gruppe! – Angela (Bild von Nalani und ihrem Lehrer)
PAF Awards Erstes Forschungsstipendium Houten DeVita
PAF Awards $50,000 Neues Forschungsstipendium
PI: Sander Houten, Ph.D., Institut für Genetik und Genomwissenschaften,
Icahn-Institut für Datenwissenschaft und Genomik, Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US
Co-PI: Robert J.. DeVita, Ph.D., Institut für Pharmakologische Wissenschaften, Drug Discovery Institute,
Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US
“Substratreduktion als neuartige Therapiestrategie für Propionazidämie “
Der Aminosäurestoffwechsel und insbesondere der Abbau von Valin und Isoleucin sind eine bedeutende Quelle für Propionyl-CoA, das Substrat der Propionyl-CoA-Carboxylase. Die derzeitige Behandlung der Propionazidämie zielt darauf ab, den Abbau von Valin und Isoleucin durch medizinische Ernährung und Vermeidung des Fastens zu verringern. Dr. Houten und DeVita, die Ermittler zu diesem Projekt, Ziel ist es, eine pharmakologische Substratreduktionstherapie für Propionsäure zu entwickeln, die den Abbau dieser Aminosäuren begrenzt. Sie schlagen vor, kurz- / verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Die Hemmung dieser Enzyme wird als sicher angesehen, da sie im Gegensatz zur Propionazidämie steht, Vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 gelten als gutartige Zustände. In Zelllinienmodellen, Die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam und führte zu einer deutlichen Abnahme des Propionyl-CoA-Carboxylase-Substrats. Die Forscher gehen davon aus, einige Trefferinhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu finden, die weiter optimiert werden können und als Ausgangspunkt für ein umfassenderes Programm zur Entdeckung translationaler Arzneimittel zur Behandlung von Propionsäureämie dienen.
Fortschritts-Update April 2022
Im Januar 2021, Wir waren dankbar, ein Forschungsstipendium von der PAF zu erhalten, was es uns ermöglichte, mit der Entwicklung der pharmakologischen Substratreduktion als neuartigen therapeutischen Ansatz für Propionazidämie zu beginnen. Für dieses Projekt, Wir gehen davon aus, dass wir eine klinisch relevante Verringerung der Akkumulation von Propionyl-CoA-Carboxylase-Substraten erreichen können, indem wir Enzyme hemmen, die beim Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren eine Rolle spielen. Speziell, wir schlagen vor, kurz-/verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Es wird vorhergesagt, dass die Hemmung dieser Enzyme sicher ist, da vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 als gutartige Zustände angesehen werden. In Zelllinienmodellen, die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam, was zu einer ausgeprägten Abnahme der von Propionyl-CoA abgeleiteten Metaboliten führt. Die Hemmung von ACAD8 war weniger wirksam, was durch eine Überlappung der Substratspezifität zwischen verschiedenen Acyl-CoA-Dehydrogenasen erklärt werden kann. Das Ziel dieses Projekts ist es, niedermolekulare Inhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu identifizieren, die weiter validiert werden können, um als Ausgangspunkte für ein breiteres translationales Wirkstoffforschungsprogramm zur Behandlung von Propionazidämie zu dienen. Um dieses Ziel zu erreichen, Wir haben das Forschungsstipendium des PAF verwendet, um die zu entwickeln in-vitro biochemische und zelluläre Assays, die nützlich sind, um nach chemischen Stoffen zu suchen, um festzustellen, ob ein kleines Molekül die Möglichkeit hat, ein wirksamer SBCAD- oder ACAD8-Inhibitor zu sein. Wir haben auch ein virtuelles Screening durchgeführt, um eine Liste von Kandidaten-Inhibitormolekülen für SBCAD und ACAD8 zu erstellen. Von diesen potenziellen SBCAD-Inhibitoren, 91 wurden gekauft und im SBCAD-Assay getestet. Unfortunately, keine der Verbindungen war in der Lage, SBCAD mit hoher Affinität zu hemmen, was wahrscheinlich auf Einschränkungen bei der computergestützten Modellierung der Enzymstruktur zurückzuführen ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass ein größeres unvoreingenommenes Hochdurchsatz-Screening notwendig ist, um niedermolekulare Inhibitoren für SBCAD zu identifizieren. Unser Enzymassay scheint für diesen Ansatz gut geeignet zu sein, und dieser Ansatz wurde erfolgreich auf zwei weitere Enzymziele angewendet, die vom Team untersucht werden (DHTKD1 [1] und LOR-Domäne von AASS (unveröffentlicht)).
Die mit den PAF-Mitteln erzielten Fortschritte ermöglichten es uns, dieses Forschungsprojekt für das NIH Small Grant Program vorzuschlagen (R03) des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHT). Dieses Stipendium wurde im September vergeben 2021, was es uns ermöglichte, diese Arbeit für die nächste fortzusetzen 2 years. In Zusammenarbeit mit Dr. Vockley und Mohsen (Universität Pittsburgh), Wir haben uns auch für ein NIH-Forschungsprojektstipendium beworben (R01; Das therapeutische Potenzial der Hemmung von Acyl-CoA-Dehydrogenasen, die am Abbau von Valin und Isoleucin beteiligt sind). Dieser Vorschlag wird derzeit geprüft.
PAF Awards $49,953 Neues Forschungsstipendium – Weihnachten
PAF Awards $49,953 Neues Forschungsstipendium in 2021
PI: Pawel Swietach, Professor für Physiologie, Abteilung für Physiologie, Anatomie & Genetik, Universität von Oxford, England
„Aberrante Proteinpropionylierung und deutliche Histonmarkierungen bei Propionazidämie: neue Krankheitsmechanismen und Risikofaktoren für Herzerkrankungen “
Die Herausforderung für unser Herz - sich in der richtigen Reihenfolge und mit ausreichender Kraft zusammenzuziehen und zu entspannen - ist gewaltig. Die elegante biologische Lösung für dieses mechanische Problem ist ein Organ, das Millionen Liter Blut pumpt, um das Leben über viele Jahrzehnte zu unterstützen. Jedoch, Die Qualität und Lebensspanne eines Menschen hängt stark von der Herzgesundheit ab. Dank wissenschaftlicher Durchbrüche, Für Herzerkrankungen stehen jetzt bessere Behandlungen zur Verfügung, Patienten ein längeres und glücklicheres Leben ermöglichen. Unser Ziel am British Heart Foundation Centre of Research Excellence der Universität Oxford ist es, sicherzustellen, dass der wissenschaftliche Fortschritt ein breites Spektrum von Störungen angeht, unabhängig von ihrer Inzidenz.
Herzprobleme sind bei Propionazidämie häufig (PA). Traurig, Dilatierte Kardiomyopathie und Long-QT-Syndrom sind häufig die Todesursache bei Kindern. Um diese Herzprobleme zu behandeln und zu verhindern, Wir müssen zuerst die zugrunde liegenden Mechanismen verstehen. Sobald diese Prozesse beschrieben sind, Unser Ziel ist es, Ziele für Medikamente oder Interventionen zu identifizieren. Wir glauben, dass dieses Ziel dank des Wissensschatzes über das Herz und des riesigen Repertoires an Arzneimitteln, die für die Therapie bei verschiedenen anderen Herzerkrankungen zugelassen sind, erreichbar ist. Viele dieser Medikamente könnten für PA-assoziierte Erkrankungen „zweckentfremdet“ werden, vielen Familien Hoffnung auf eine rechtzeitige Behandlung geben.
Für dieses PAF-finanzierte Projekt, Wir haben ein Konsortium von Wissenschaftlern zusammengestellt, die ihr Fachwissen dem Studium der PA widmen möchten. Die Expertise meines Labors liegt in der kardialen Zellphysiologie im Zusammenhang mit Säure-Base-Störungen. Zu uns gesellt sich Tom Milne, Associate Professor für Epigenetik in Oxford, Holger Kramer, ein Experte für Proteomik, und Steve Krywawych, Hauptbiochemiker am Great Ormond Street Hospital in London. Zu den Ressourcen und Einrichtungen, die diesem Projekt zur Verfügung gestellt werden, gehört ein Mausmodell von PA, Mit freundlicher Genehmigung von Michael Barry und Lourdes Desviat, Methoden zur Charakterisierung der Herzfunktion von der Zelle bis zur Organebene, sowie Messungen von Veränderungen auf Protein- und Genebene. Dieser interdisziplinäre, aber fokussierte Ansatz ermöglicht es uns, potenzielle Ziele für die PA-Behandlung zu identifizieren. Tatsächlich, Unsere vorläufigen Ergebnisse weisen auf ein solches Enzym hin, und das Ziel dieses Projekts ist es, unsere Hypothese zu testen und zu validieren.
PA ist mit großen Stoffwechselveränderungen verbunden, und viele dieser Substanzen sind nicht nur Zwischenprodukte in einer Kette von Ereignissen, kann aber starke biologische Wirkungen haben, die nicht immer intuitiv vorherzusagen sind. Unser Projekt wird untersuchen, wie der Aufbau von Propionat die Herzgene durch eine chemische Reaktion beeinflusst, die DNA-Gerüste verursacht (Histone genannt) Gene zu „öffnen“, die normalerweise nicht in einem gesunden Herzen exprimiert werden sollten. Viele Gene werden davon betroffen sein, Einige sind jedoch enger mit der Herzerkrankung verbunden. Nach der Identifizierung dieser Leitgene, Wir werden testen, inwieweit das Blockieren dieser heilend wirken kann. Parallel zu, Wir werden untersuchen, ob Propionat auch mit anderen Zielen in der Zelle reagieren kann, wie Proteine, die die Kontraktion unterstützen. Tatsächlich, Unsere Arbeit legt nahe, dass ein vielversprechender Forschungsweg die sogenannte Anregungs-Kontraktions-Kopplung betrifft, Ein Prozess, der Herzelektrizität in eine mechanische Reaktion umwandelt.
Wir freuen uns, Teil der PA-Forschungsfamilie zu sein und möchten diese Gelegenheit nutzen, um Patienten einzuladen, Betreuer, und Unterstützer unseres Labors für einen Besuch.
Aktualisieren 8/2022 – Abschlussbericht
ABERRANTE PROTEINPROPIONYLIERUNG UND UNTERSCHIEDLICHE HISTONMARKIERUNGEN BEI PROPIONISCHER AKIDEMIE: NEUE KRANKHEITSMECHANISMEN UND RISIKOFAKTOREN FÜR
HERZERKRANKUNG
Abschlussbericht – August 2022
PI: Pawel Swietach (Universität Oxford)
Nicht vertraulicher Bericht zur Verbreitung
Patienten mit Propionazidämie (PA) Es treten Störungen im Metabolitenspiegel auf, insbesondere Propionat. So klein (drei Kohlenstoff) Molekül wird normalerweise produziert
aus dem Abbau von Stoffen in der Nahrung, wie verzweigtkettige Aminosäuren und ungerade Fettsäuren. in PA, jedoch, Gene, die für die Propionatverarbeitung verantwortlich sind
durch vererbte Mutationen inaktiviert. Eine seit langem bestehende Ansicht geht davon aus, dass das daraus resultierende biochemische Milieu für die Funktionsstörung mehrerer von PA betroffener Organe verantwortlich ist.
Es ist besonders wichtig zu verstehen, wie das Herz bei PA betroffen ist, weil viele Todesfälle im Kindesalter mit Herzerkrankungen in Verbindung gebracht werden. Jedoch, der genaue Mechanismus
Die Verknüpfung der Stoffwechselstörung mit Herzerkrankungen bei PA ist unklar. Ohne diese detaillierten Informationen, Es ist schwierig, neue Heilmittel vorzuschlagen und das Krankheitsmanagement vorher zu verbessern
brauchbare Gentherapien sind verfügbar. Moreover, Das Wissen über die molekularen Mechanismen hat umfassendere Auswirkungen auf die Herzgesundheit, weil Erhöhungen von Propionat auch gewesen sind
bei anderen Erkrankungen beschrieben, wie Diabetes.
Ziel unseres PAF-Projekts war es zu untersuchen, wie sich die Stoffwechselstörungen in PA durch sogenannte posttranslationale Modifikationen auf Proteine auswirken, i.e. chemische „Bearbeitung“
die ihre Funktionen beeinträchtigen können. Unter Verwendung eines Mausmodells von PA, Wir haben diese Histone gezeigt, das Proteingerüst der DNA, zwei Arten von Modifikationen im Herzen unterzogen werden: Propionylierung und Acetylierung. Anschließend haben wir gezeigt, wie sich diese Aktionen auf die Expression von Genen im Herzen auswirken. Auffallend, Wir fanden, dass mehrere Gene, zuvor mit Herzerkrankungen in Verbindung gebracht, in PA anomal aktiviert werden, und wir spekulieren, dass die Dämpfung dieser PA-gesteuerten genetischen Reaktion die pathologischen Veränderungen bei Patienten lindern könnte. Durch unsere Beobachtungen des Mausmodells von PA, Wir haben einen neuartigen biochemischen Weg identifiziert, der eine alternative Möglichkeit bietet, überschüssiges Propionat im Herzen zu verarbeiten. Die Aktivierung dieses Signalwegs war bei Mäusen mit einem weniger schweren Krankheitsbild verbunden. Wir gehen davon aus, dass dieser Signalweg bei PA-Patienten therapeutisch genutzt werden könnte, und unsere unmittelbaren Ziele für die Zukunft bestehen darin, den besten Ansatz zur Nutzung dieses schützenden Propionatreservoirs im Herzen zu finden.
Zusammenfassend, das PAF-Projekt hat (ich) lieferte mithilfe modernster Methoden der Metabolomik neue mechanistische Erkenntnisse darüber, wie Propionat das Herz beeinflusst, Transkriptomik,
Chromatin Biologie, und Physiologie, und (ii) enthüllte neue Wege für die Propionatverarbeitung, die die mutierten Enzyme bei PA-Patienten umgehen.
Fortsetzung der PAF Awards an Guofang Zhang an der Duke University
Guofang Zhang, PhD, Duke University
„Propionyl-CoA und Propionylcarnitin Herzkomplikationen bei Patienten mit Propionazidämie vermitteln“
Update März 2023
Herzerkrankungen haben eine hohe Prävalenz bei Patienten mit Propionazidämie (PA). Der pathologische Mechanismus ist noch weitgehend unbekannt, insbesondere aufgrund der Natur der chronischen Entwicklung. Es ist eine Herausforderung, die Entwicklung von Herzerkrankungen bei PA-Patienten einfach durch die vorherzusagen PCC Mutationen, propionyl-CoA carboxylase (PCC) Enzymaktivität oder akute metabolische Veränderungen im Plasma oder Urin, da keine starke Korrelation zwischen dem kardialen Phänotyp besteht (Schweregrad der Erkrankung) und Genotyp, metabolische Dekompensationen oder restliche Enzymaktivität wurden in klinischen Fällen beobachtet.
Fettsäuren mit unterschiedlichen Kettenlängen sind wichtige Brennstoffe für das Herz. Unsere früheren Daten zeigten, dass Propionat eher als Aminosäuren eine Hauptquelle für kardiales Propionyl-CoA ist. Außerdem, Der Mangel an PCC reduziert die hepatische Entsorgung von Propionat aus dem Mikrobiom und fördert die Synthese von ungeradkettigen Fettsäuren, beide belasten das Herz metabolisch. Die Akkumulation von Propionyl-CoA aus Propionat und ungeradkettigen Fettsäuren könnte den Energiestoffwechsel des Herzens unterbrechen. Das niedrige ATP hemmt weiter die Propionyl-CoA-Carboxylierung gemäß unserer jüngsten Ischämie-Studie. Der gestörte Energiestoffwechsel und die Anhäufung von Propionyl-CoA bilden einen Teufelskreis.
Mit einem dritten Jahresstipendium von PAF, Wir werden mit Drs. Eva Richard Rodríguez und Lourdes R. zusammenarbeiten. Desviat von der Autonomen Universität Madrid zum Energiestoffwechsel bei PCCA- or PCCB- Von menschlichen Patienten stammende iPSC-Kardiomyozyten werden durch stabile Isotopenanalyse verändert, besonders unter der Belastung durch Propionat und ungeradkettige Fettsäuren. Ein weiteres Ziel besteht darin, den Energiestoffwechsel des Herzens zu verbessern, indem auf den Propionat- und ungeradkettigen Fettsäurestoffwechsel abzielt.
Update August 2020
Herzerkrankungen sind eine der Komplikationen, die häufig mit Propionazidämie verbunden sind (PA). Das Verständnis des pathologischen Mechanismus ist wichtig, um die Entwicklung von Komplikationen zu verhindern. Unsere früheren Untersuchungen haben gezeigt, dass die Akkumulation von Propionyl-CoA den Metabolismus von Fettsäuren hemmt, die ein Hauptbrennstoff für die Herzenergie sind. Der Verlust der Flexibilität des Kraftstoffschalters könnte den Energiestoffwechsel des Herzens beeinträchtigen und möglicherweise Herzkomplikationen entwickeln, insbesondere unter verschiedenen Belastungen. Unsere Forschung wurde von PAF finanziert, um den pathologischen Mechanismus der Kardiomyopathie im Zusammenhang mit PA in zu untersuchen 2019. Im Jahr 1 der PAF Auszeichnung, Wir begannen, die metabolische Quelle von Propionyl-CoA im Herzen zu bestimmen. Überraschenderweise, die Aminosäuren (Isoleucin, threonine, methionine, Valin) und Protein, von dem bekannt ist, dass es Substrate von Propionyl-CoA sind, haben einen vernachlässigbaren Beitrag zur Propionyl-CoA-Produktion im Herzen. Jedoch, Unsere Daten schließen nicht aus, dass diese Aminosäuren wesentlich zur Propionyl-CoA-Produktion in anderen Organen beitragen, wie Leber. Zirkulierendes Propionat ist eine Hauptquelle für kardiales Propionyl-CoA. Es passt auch zur Beobachtung, dass das Herz Fettsäuren einschließlich kurzkettiger Fettsäuren als Energiesubstrate bevorzugt. Mehr als 99% Aus dem Mikrobiom stammendes Propionat wird bei gesunden Nagetieren beim ersten Durchgang durch die Leber effizient entfernt / metabolisiert. Deshalb, Das zirkulierende Propionat bleibt nach der Leber auf einem sehr niedrigen Niveau. Der Mangel an PCC vermindert die Fähigkeit der Leber, Propionat zu entsorgen, und erhöht den Propionatspiegel im Blutkreislauf, was die Propionyl-CoA-Akkumulation im Herzen verschlimmert. Unsere Ergebnisse zeigen die „metabolische Filterfunktion“ der Leber bei der Aufrechterhaltung eines effizienten Energiestoffwechsels des Herzens.
Um den pathologischen Mechanismus der mit PA verbundenen Herzkomplikation zu verstehen, Ein PA-vermitteltes Herzkomplikationsmodell ist unerlässlich. Im Jahr 2 der PAF Auszeichnung, Wir werden zunächst ein Mausmodell mit Herzkomplikationen entwickeln und bestätigen, bevor wir den pathologischen Mechanismus untersuchen. In Zusammenarbeit mit Dr.. Michael Barry, Wir werden die Herzfunktion und den metabolischen Phänotyp von Pcca charakterisieren-/-(A138T) Maus, die ein PA-Tiermodell ist, das von Dr.. Michael Barry. Wir werden mit Pcca Herzkomplikationen auslösen-/-(A138T) Mäuse durch Diäten oder Stress, wenn es notwendig ist. After that, Wir werden untersuchen, wie der kardiale Energiestoffwechsel mithilfe stabiler isotopenbasierter Stoffwechselflüsse und RNA-Seq-Ansätze gestört wird. Außerdem, Wir werden weiter untersuchen, wie die Propionylcarnitin-Expansion im Herzen das kardiale Acetylcarnitin abbauen kann, Acetyl-CoA-Puffer, und beeinflusst die akute Energie des Herzens. Das langfristige Ziel unserer Forschung ist es, ein therapeutisches Ziel für den Propionyl-CoA-Metabolismus des Herzens zu finden, um die mit PA verbundenen Herzkomplikationen zu lindern.