PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, Dr., Universitatea Duke

„Propionil-CoA și propionylcarnitine medieze complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionic“

Producția de energie este metabolismul central de cardiace pentru lucru mecanic continuu. O inima medie om adult consuma ~ 6 kg ATP / zi. depozitarea ATP în inima este doar suficientă pentru a susține ritmul cardiac timp de câteva secunde. Un metabolism cardiac strâns cuplate la diferite substraturi este esențială pentru producerea de ATP suficient cerute de funcția cardiacă normală.

O molecula de acid palmitic (acid gras) generează mult mai ATP mult de o moleculă de glucoză nu după acizii lor complet metabolism.Fatty contribuie ~ 70-90% producția de energie cardiacă în condiții normale. Totuși, inima menține în continuare o flexibilitate ridicată de schimbare a combustibilului, ca răspuns la diferite substraturi disponibile. Acetil-CoA este primul metabolit convergent derivat din diverse substraturi de combustibil prin diferite căi și intră ciclul de acid tricarboxilic (TCAC) pentru producerea de energie. Prin urmare, nivelul de acetil-CoA sau raportul de acetil-CoA / CoA controlează strâns fluxurile metabolice din doi combustibili majori, adică, glucoză și acid gras, in inima. Acetil-CoA sau nivelul CoA este de asemenea reglat fin prin acetiltransferaza carnitină (CRATER) care catalizează interconversia reversibil între nivelul acil-Coas și acylcarnitines.Acetylcarnitine cu lanț scurt este de ~ 10-100 ori mai mare decât cea a acetil-CoA în inimă și este văzută ca tampon de acetil-CoA. CrAT este puternic exprimata in organele de energie înaltă exigente, inclusiv inimă și mediază acizi grași și metabolismul glucozei, eventual prin intertransformând dinamic acetil-CoA și acetilcarnitina în fiecare deficiență other.The de CrAT a fost demonstrat pentru a schimba selecția de combustibil cardiac.

Propionic acidemia (PA) este adesea asociat cu complicații cardiace. Totuși, mecanismul patologic rămâne necunoscut. Am demonstrat că propionatul exogen ridicată a condus la acumularea propionil-CoA și trecerea combustibilului cardiac de la acid gras la glucoză în inimile de șobolan normale vascularizate (A.m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Deficiența de carboxilază propionil-CoA în PA induce, de asemenea, acumularea de propionil-CoA. Următor, vom încerca să înțelegem dacă și cum elevated propionil-CoA în PCCA-/- heart (colaborare cu Dr.. Michael Barry)ar putea intrerupe metabolismul energetic cardiac prin investigarea flexibilitatea comutatorului de combustibil, metabolizării mediate CrAT, și tampon capacitate de acetilcarnitină folosind analiza fluxului metabolic bazate pe izotopi stabili (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Sperăm că rezultatul acestui proiect va oferi recomandări terapeutice semnificative pentru pacienții cu AP, în special cu complicația cardiace.