PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, PhD, Duke University

“Propionil-CoA e propionilcarnitina mediar complicações cardíacas em pacientes com acidemia propiónico”

A produção de energia é o metabolismo cardíaco central para trabalho mecânico contínuo. Um coração humano adulto médio consome ~ 6 ATP kg / dia. armazenamento de ATP no coração é apenas suficiente para sustentar o batimento cardíaco durante alguns segundos. Um metabolismo energético cardíaco firmemente acoplada a partir de vários substratos é crítica para a produção de ATP suficiente exigida pela função normal do coração.

Uma molécula de ácido palmítico (ácido graxo) gera muito mais ATP do que uma molécula de glicose faz depois seus ácidos metabolism.Fatty completas contribuir ~ 70-90% da produção de energia cardíaca em condição normal. Contudo, coração ainda mantém uma elevada flexibilidade de troca de combustível em resposta a vários substratos disponíveis. Acetil-CoA é o primeiro metabolito convergente derivados dos diversos substratos de combustível através de vias diferentes e entra no ciclo do ácido tricarboxilico (TCAC) para produção de energia. Therefore, o nível de acetil-CoA ou a proporção de acetil-CoA / CoA firmemente controla os fluxos metabólicos de dois combustíveis principais, isto é, glucose e ácido gordo, no coração. nível CoA acetil-CoA ou também é afinado pelo acetiltransferase carnitina (CRATERA) que catalisa a interconversão reversível entre o nível de acil-CoA e acylcarnitines.Acetylcarnitine de cadeia curta é de ~ 10-100 vezes maior do que a de acetil-CoA no coração e é visto como o tampão de acetil-CoA. CRAT é altamente expresso em órgãos de alta energia exigentes, incluindo coração e medeia ácidos graxos e metabolismo da glicose, possivelmente, por interconversão de forma dinâmica acetil-CoA e acetilcarnitina em cada deficiência other.The de CRAT foi mostrado para alterar a seleção de combustível cardíaca.

Acidemia propiônico (PA) é frequentemente associada a complicações cardíacas. Contudo, o mecanismo patológico permanece desconhecido. Nós demonstramos que o propionato de alta exógeno conduziu à acumulação propionil-CoA e interruptor de combustível cardíaca a partir de ácido gordo de glicose nos corações de ratos normais perfundidos (Sou. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). A deficiência da carboxilase de propionil-CoA em PA também induz a acumulação de propionil-CoA. Próximo, vamos tentar entender se e como a elevada propionil-CoA na PCCA-/- heart (colaboração com o Dr.. Michael Barry)poderia interromper o metabolismo energético cardíaco investigando a flexibilidade de troca de combustível, Crat metabolismo mediado, e capacidade tampão da acetilcarnitina usando análise de fluxo metabólico à base de isótopos estáveis (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Esperamos que o resultado deste projecto irá fornecer recomendação terapêutica significativa para os pacientes com PA, especialmente com a complicação cardíaca.