PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, PhD, Duke University

„Propionyl-CoA und Propionylcarnitin Herzkomplikationen bei Patienten mit Propionazidämie vermitteln“

Die Energieerzeugung ist das zentrale Herz Stoffwechsel für eine kontinuierliche mechanische Arbeit. Ein durchschnittliches erwachsenen Menschen Herz verbraucht ~ 6 kg ATP / Tag. ATP Lagerung im Herzen ist nur ausreichend, um den Herzschlag für einige Sekunden aufrecht zu erhalten. Ein eng gekoppeltes Herzenergiestoffwechsel von verschiedenen Substraten ist von entscheidender Bedeutung für eine ausreichende ATP-Produktion durch die normale Herzfunktion erforderlich.

Ein Molekül Palmitinsäure (Fettsäure) erzeugt viel mehr ATP als ein Molekül Glukose hat nach ihren vollständigen metabolism.Fatty Säuren beitragen ~ 70-90% kardialen Energieerzeugung im Normalzustand. Jedoch, Herz hält nach wie vor eine hohe Flexibilität der Brennstoffwechsel als Reaktion auf verschiedene Substrate zur Verfügung. Acetyl-CoA ist die erste von den unterschiedlichen Kraftstoffsubstrate über unterschiedliche Wege abgeleitete konvergente Metabolit und tritt Tricarbonsäurezyklus (TCAC) für die Energieerzeugung. Deshalb, die Höhe der Acetyl-CoA oder das Verhältnis von Acetyl-CoA / CoA steuert eng die Stoffwechselflüsse, die von zwei Haupt Brennstoffen, das heißt, Glucose und Fettsäure, im Herzen. Acetyl-CoA oder CoA-Ebene ist auch fein durch Carnitin-Acetyltransferase abgestimmt (CRATER) daß katalysiert die reversible Umwandlung zwischen kurzkettigen Acyl-CoAs und acylcarnitines.Acetylcarnitine Pegeln ~ 10-100-fach größer als die von Acetyl-CoA in Herz und wird als der Puffer von Acetyl-CoA gesehen. Crat ist hoch in der Hochenergie anspruchsvolle Organe einschließlich Herz exprimiert und vermittelt die Fettsäure- und Glukosemetabolismus möglicherweise durch dynamisch ineinander umwandelnden Acetyl-CoA und Acetylcarnitin in jede other.The Mangel an crat gezeigt wurde, kardiale Kraftstoff Auswahl ändern.

Propionazidämie (PA) wird oft mit Herzkomplikationen assoziiert. Jedoch, der Pathomechanismus bleibt unbekannt. Wir haben gezeigt, dass hohe exogener propionat auf die Propionyl-CoA-Akkumulation und Herzbrennstoffwechsel von Fettsäure führte in den durchbluteten normalen Rattenherzen Glukose (bin. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Der Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase in PA induziert auch die Anhäufung von Propionyl-CoA. Next, wir werden versuchen, ob und wie der erhöhte Propionyl-CoA in der verstehen pccA-/- Herz (Zusammenarbeit mit Dr.. Michael Barry)unterbrechen könnte Herzenergiestoffwechsel durch den Brennstoffwechsel Flexibilität zu untersuchen, Crat vermittelten Metabolismus, und Pufferkapazität von Acetylcarnitin Verwendung stabile Isotopen basierenden metabolische Flussanalyse (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Wir hoffen, dass das Ergebnis dieses Projektes wird einen sinnvolle therapeutische Empfehlung für Patienten mit PA, insbesondere mit dem Herz Komplikation.